目的越来越多的研究表明,α-突触核蛋白诱导的神经毒性在帕金森病的发病过程中起重要作用。近年来的研究表明,线粒体分裂/融合平衡异常与帕金森病发病机制密切相关。然而,α-突触核蛋白与线粒体分裂/融合动力学之间的基本关系尚未阐明。本研究探讨线粒体分裂/融合平衡障碍在α-突触核蛋白引起的细胞损伤中的作用并探讨其可能的机制。方法构建野生型和A53T突变型α-突触核蛋白质粒,并筛选α-突触核蛋白稳定表达的SH-SY5Y细胞株。采用免疫荧光、共聚焦显微镜、活细胞监测、电镜、亚细胞分离、免疫印迹法检测等技术,在过表达α-突触核蛋白的细胞模型和α-突触核蛋白转基因小鼠模型基础上,观察α-突触核蛋白对细胞线粒体形态和功能的影响;应用定量蛋白质组学、质谱分析结合生物信息数据库整合技术探讨α-突触核蛋白对线粒体动力影响的信号蛋白并在离体和在体水平进一步予以验证。结果野生型或A53T突变型α-突触核蛋白不仅诱导线粒体过度分裂,而且促使线粒体促分裂蛋白DLP1转位到线粒体,进而引起功能损伤。MAPK通路,特别是ERK信号通路,参与α-突触核蛋白诱导的线粒体分裂和DLP1转位过程。姜黄素能够通过抑制ERK过度激活,减少DLP1的线粒体积聚,挽救α-突触核蛋白诱导的线粒体动力失衡,并改善其造成的功能损伤。结论 ERK信号通路通过调节DLP1参与α-突触核蛋白诱导的线粒体融合/分裂动力失衡及相应的功能损伤,在帕金森的致病机制中发挥重要作用。姜黄素能够通过抑制ERK过度激活从而拮抗α-突触核蛋白诱导的线粒体动力失衡及相应的功能损伤,为帕金森病的预防和治疗提供了实验依据。