【摘 要】
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金黄色葡萄球菌的多重耐药性的出现和广泛传播促使了与传统抗生素作用机制不同的新型药物的发展.抗毒力策略在这方面极具潜力.近年来,.Sortase A(SrtA)作为治疗金黄色葡萄球菌感染潜在药物靶点已经引起广泛关注,由SrtA锚定的表面蛋白是负责细菌黏附到特定器官组织、入侵宿主细胞和逃避宿主免疫反应的关键毒力因子.据报道SrtA的抑制剂可能成为治疗或预防金黄色葡萄球菌感染药物的有力候选.本实验采用荧
【机 构】
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吉林大学人兽共患病研究所/吉林大学动物医学学院,长春市西安大路5333号,130062 吉林大学动
【出 处】
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中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十一届会员代表大会暨第十三次学术讨论会与中国毒理学会兽医毒理专业委员会第五次学术研讨
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金黄色葡萄球菌的多重耐药性的出现和广泛传播促使了与传统抗生素作用机制不同的新型药物的发展.抗毒力策略在这方面极具潜力.近年来,.Sortase A(SrtA)作为治疗金黄色葡萄球菌感染潜在药物靶点已经引起广泛关注,由SrtA锚定的表面蛋白是负责细菌黏附到特定器官组织、入侵宿主细胞和逃避宿主免疫反应的关键毒力因子.据报道SrtA的抑制剂可能成为治疗或预防金黄色葡萄球菌感染药物的有力候选.本实验采用荧光共振能量转移法,从常用的清热解毒的中药单体中筛选SrtA的抑制剂,并从发现几种酚酸类和黄酮类化合物具有显著抑制作用,黄酮类以槲皮苷效果最好(32.18+5.36μg/ml).在本研究通过绘制槲皮苷抑制金葡菌生长曲线实验指出,槲皮苷是一种没有明显的抗金黄色葡萄球菌活性的天然化合物.随后,我们用酶标仪测定OD570,考察金葡菌Newman D2C与纤连蛋白和纤维蛋白原的黏附,来判断槲皮苷对金葡菌黏附功能的影响.结果显示,金葡菌SrtA缺失菌株的黏附率最低,仅为11.17％和9.86％,与野生菌株组相比具有极显著差异(P＜0.01).并且随着槲皮昔浓度的上升,金葡菌黏附率也随之下降,说明槲皮苷的抑制活性呈剂量依赖关系.可以看到,在槲皮苷浓度为64μg/ml时,它们的黏附率只有51.90％ (A)和49.60％ (B),证明了槲皮苷可以通过抑制SrtA的活性来有效的削弱金葡菌的黏附功能.体内研究表明,CHA可以明显预防由金黄色葡萄球菌感染引起的小鼠肾脓肿并表现出显著的生存优势.最后,通过分子对接和动力学模拟实验证明,槲皮苷与SrtA蛋白的活性结合位点是Gly167和Val193.综上所述,槲皮苷可以作为一个以抗毒力策略治疗细菌感染的先导化合物,为进一步开展新型药物的设计和研发提供了重要的实验数据和理论依据.
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