补肾中药仙茅是石蒜科植物仙茅Curculigo orchioides Gaertn的干燥根茎,具有补肾阳、益筋骨的作用。仙茅的化学成分包括有酚苷、皂苷、黄酮和木脂素等,酚苷类是仙茅主要的化学成分。仙茅酚苷类成分,特别是仙茅苷具有免疫调节、抗氧化、抗骨质疏松及神经保护等作用。我们前期研究发现仙茅酚苷类成分能够减少去卵巢骨质疏松大鼠的骨丢失,增加骨组织和血清中抗氧化酶的水平,增加过氧化氢损伤的成骨细胞的骨形成作用,表明仙茅仙茅酚苷类成分的抗骨质疏松作用与其抗氧化作用有关。为此,我们以铁超载导致的小鼠骨丢失和转基因的APP/PS1小鼠骨丢失为模型观察仙茅苷对氧化应激导致的骨丢失的保护作用,并以H₂O₂和铁超载损伤的成骨细胞为模型,探讨仙茅苷抗骨质疏松的作用机制。铁超载使机体处于氧化应激状态,使骨形成减少、骨吸收增加,导致骨骼丢失。仙茅苷对铁超载导致骨丢失模型小鼠以及铁超载损伤的成骨细胞具有良好的保护作用。仙茅苷通过增加抗氧化酶上游调控蛋白FoxO1水平,提高抗氧化酶活力,抑制氧化应激标志蛋白P66磷酸化,保持机体抗氧化/氧化平衡,减少骨丢失。在铁超载MC3T3成骨细胞模型,仙茅苷能够促进成骨细胞的自噬作用,抑制成骨细胞的凋亡,减少铁超载对成骨细胞的损伤。β-淀粉样蛋白沉积引起的氧化应激也是继发性骨质疏松的重要致病因素。阿尔茨海默症和骨质疏松是两种密切相关的退行性疾病,并有着许多共同的致病因素。在这两种疾病的发生中,氧化应激都起着重要的作用。在老年人或者绝经后女性中,Aβ在脑中的沉积会引起记忆的损伤,而在骨中的沉积还会破坏骨平衡。在APP/PS1小鼠模型中,仙茅苷可通过升高脑和股骨中抗氧化酶的活力,提高小鼠的抗氧化能力,保护Aβ沉积引起的记忆损伤和骨丢失。在体外实验中,仙茅苷可抑制β-分泌酶的活性,并在APP-HEK293细胞中显著降低Aβ42和Aβ40的水平;在Aβ寡聚体处理的成骨细胞模型中,仙茅苷能够降低氧化应激损伤,促进成骨细胞的骨形成过程。H₂O₂处理可使成骨细胞的增殖和分化能力降低,骨形成作用减弱。仙茅苷可增加H₂O₂损伤的成骨的增殖、碱性磷酸酶活性和骨矿化结节的形成,提高H₂O₂损伤的成骨细胞抗氧化酶SOD和CAT的活性,降低活性氧ROS的水平,提高线粒体膜电势,减少细胞周期阻滞。仙茅苷能够显著增加FOXO1在细胞核和细胞质表达的比例,促进FOXO1与ATF4的相互作用。这些结果表明仙茅苷通过调控FOXO1通路,减少氧化应激对成骨细胞的损伤,增加氧化损伤成骨细胞的骨形成作用。综上所述,仙茅苷对去卵巢模型大鼠的原发性骨质疏松以及铁超载或Aβ沉积引起的继发性骨质疏松都具有良好的防治作用,并可有效抑制Aβ沉积引起的小鼠记忆损伤;在细胞水平,仙茅苷可通过抗氧化,促进H₂O₂、铁超载和/或Aβ寡聚体损伤的成骨细胞的骨形成作用,其机制与调控FOXO1信号通路有关。这些结果提示仙茅苷在防治骨质疏松及老年痴呆可能伴随的骨丢失中有良好的应用前景。