论文部分内容阅读
精神分裂症是发病率约为1％的多基因遗传精神疾病.目前研究已发现了多个精神分裂症候选基因.位于抑制性神经递质伽玛氨基丁酸传输通道中的A型伽玛氨基丁酸受体beta2亚基,其基因(GABRB2)的DNA变异已发现与精神分裂症相关联,并在全世界不同人群的研究中得到证实.GABRB2的基因变异是如何导致精神分裂症,目前仍不清楚.与精神分裂症相关的单核苷酸多态性(SNPs)均位于GABRB2基因的内含子非编码区,这提示SNPs的变异可能影响GABRB2基因的表达.据此,我们依中心法则遗传信息的流向,对GABRB2基因的DNA变异、RNA表达、受体蛋白功能以及表观遗传修饰异常与精神分裂症的相关性进行了研究,并得到如下结果：(1)DNA变异与RNA表达异常的相关性：尸检精神分裂症脑背外侧前额叶皮层(DLPFC)中GABRB2基因的长型和短型异构体RNA表达水平比对照组显著降低,且长型异构体比短型异构体降低的更明显；此外,这种RNA表达的降低呈基因型依赖性：即杂合子个体(疾病相关的SNPsrs2546620,rs1816072或rs1816071为杂合子基因型个体)在对照组相对应RNA高表达而在疾病组相对应RNA低表达的"杂合子表达摇摆"现象.(2)异构体受体蛋白电生理功能的差异与DNA变异的相关性：瞬时表达不同异构体重组蛋白受体的细胞在GABA诱导下,表达长型异构体细胞的电生理功能比短型异构体细胞更容易出现衰竭(run-down),并且这种衰退与位于长型异构体第十号外显子(为选择性剪接外显子且含有一个磷酸化位点)的磷酸化和ATP能量供给相关,当把这个磷酸化位点变异后,这种差异就消失了.(3)表观遗传失调与疾病的相关性：家系不平衡传递(TDT)检测发现了在DNA水平疾病相关SNPs等位基因存在父源不平衡传递现象；等位基因的RNA表达也呈不平衡现象,即两个等位基因的RNA表达之比在对照组大于1,而在疾病组却小于1的翻转现象(Flipping)；对DNA基因型与RNA表达关系的特点分析发现,对照组中存在基因印迹(imprinting),但在疾病组却弱化了是之前发现的"杂合子表达摇摆"现象的表观遗传调控机制.而最近对基因组总水平甲基化(包括全基因组CCGG位点的甲基化、全基因组水平的Alu-Y家族和LINE1元件的甲基化)和GABRB2基因的启动子区以及疾病易感区甲基化的分析结果均显示精神分裂症样本DNA呈现不同程度的甲基化修饰异常,从而进一步支持上述发现的异常基因印迹现象.上述研究结果揭示了易感基因GABRB2的异常调控在精神分裂症发病机理方面所起的重要作用,进一步支持了该基因对精神分裂症的易感性,为开发精神分裂症的治疗性药物提供了新靶点.