目的分析JAK2点突变往往导致JAK2的过激活进而引起急性淋巴细胞白血病的分子机制;并分析在其激活过程中起关键作用的氨基酸位点和结构域,为新药物的开发提供新的药物靶点。方法本研究拟通过检测患者样本中存在的点突变,并通过结构生物学、定点突变、光谱学、细胞生物学的方法研究维持其突变体空间结构稳定性氨基酸位点和结构域,通过体内体外实验分析其发病机制。结果研究显示JAK2 C618R点突变导致JAK2-STAT5信号通路过激活与急性淋巴白血病密切相关。但是,目前其过激活的机制还不清楚。本研究通过酶学动力学研究发现JAK2 C618R比WT JAK2有更低的Km值,这暗示其具有更强的底物亲和力。然而,当JAK2 FERM结构域缺失时,其Km值增高与野生型基本上一致,当该结构域重新融合到FERM缺失的JAK2时,其又恢复了过激活形式,提示该结构域可能在维持其突变体的底物高亲和力和过激活方面起重要作用。细胞生物学实验也显示当JAK2 FERM结构域缺失时,JAK2点突变过激活导致细胞强的持续增殖能力消失;当该结构域重新融合到FERM缺失的JAK2时,其细胞的增殖能力又得到恢复。这些结果暗示JAK2 FERM结构域在JAK2突变体的过激活和高底物亲和力方面起重要作用,本研究揭示了FERM在JAK2活性调节方面的新作用。结论 JAK2 FERM结构域在JAK2突变体的过激活和高底物亲和力方面起重要作用,本研究揭示了FERM在JAK2活性调节方面的新作用。并暗示该结构域可能作为治疗SOCS-1 L73F突变过激活导致的急性淋巴细胞白血病的潜在的药物靶点。