白内障是一个严重的公共健康问题,目前没有较为有效的预防方法。发现新的疾病机以寻找新的治疗靶点对于白内障的预防和治疗是很重要的。我们近期的一项研究对一个患有常染色体显性白内障的家系进行了全外显组测序,并首次发现mTORC1通路中营养感应的RagA GTP酶突变导致人遗传疾病的直接证据,成果发表于近期的《PLOS Genetics》。在该研究中,我们对家系中4个患者进行了全外显组测序。基因组DNA经捕获后在Illumina的HiSeq 2000上进行双端100 bp读长的测序,通过生物信息学分析,逐步过滤策略筛选候选突变。在对d bS N P数据库,以及EXAC等公共和我们内部的外显组数据库中至少123,000条对照染色体进行过滤后,在编码mTORC1的一个关键因子——相营养感应相关的RagA GTP酶的RRAGA基因中发现了一个新的Leu60Arg突变,并且与疾病表型存在共分离。在后续验证中,我们对另外22个先天性或青少年性白内障家庭和142个无亲缘关系的散发病人进行了Sanger测序,发现2个散发病人身上RRAGA存在突变。除了发现其中一个散发病人存在上述家系中发现的Leu60Arg突变之外,还在另一个散发病人中发现了另一个位于5’-UTR的c.-16G>A非编码突变.对人晶体上皮组织以及B-3人晶体上皮细胞株研究均发现RRAGA的高表达。在B-3细胞中进行的功能研究表明,RRAGA突变对mTORC1信号通路产生了有害影响。这些影响包括,使重定位到溶酶体的Rag GTP酶增多,从而上调mTOR的磷酸化,下调细胞自噬,并改变细胞生长或降低启动子活性等。这些数据表明,RRA GA突变与常染色体显性白内障有关,通过阻断mTORC1信号的作用在疾病发病机制中发挥作用。这也是首次发现营养感应通路中的Rag GTP酶与人遗传疾病相关的报导。