【摘 要】
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原花青素被认为能够通过抑制P-糖蛋白(P-gp)功能来逆转多药耐药作用,然而其对P-gp表达的影响及其作用机制尚不明确.在研究中,研究了一种来源于葡萄籽提取物中的二聚体原花青素——儿茶素-(C3→O→C2)-白矢车菊素(COL)通过抑制P-gp的功能与表达来增强紫杉醇在MDR1过表达的紫杉醇耐药人卵巢癌A2780/T细胞中的疗效.结果表明,与亲本敏感细胞A2780相比,COL能够显著增强A2780
【机 构】
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南方医科大学南方医院药学部,广州,广东,510515 南方医科大学南方医院药物临床试验机构,广州,
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原花青素被认为能够通过抑制P-糖蛋白(P-gp)功能来逆转多药耐药作用,然而其对P-gp表达的影响及其作用机制尚不明确.在研究中,研究了一种来源于葡萄籽提取物中的二聚体原花青素——儿茶素-(C3→O→C2)-白矢车菊素(COL)通过抑制P-gp的功能与表达来增强紫杉醇在MDR1过表达的紫杉醇耐药人卵巢癌A2780/T细胞中的疗效.结果表明,与亲本敏感细胞A2780相比,COL能够显著增强A2780/T细胞中紫杉醇的细胞毒性.此外,COL显著地通过阻滞MDR1基因的转录来抑制P-gp的表达,并且在A2780/T细胞中出现P-gp底物罗丹明123在细胞内累积的增加.COL刺激显著抑制了以IκB降解水平为标志的核因子-κB (NF-κB)的活性以及由脂多糖(LPS)以及核因子-κB受体激活剂配体(RANKL)激活的NF-κB亚单位p65的核转位.而且,由LPS诱导上调的P-gp的表达与AKT/NF-κB通路的激活被COL所减弱.与此类似,COL降低了促分裂素活化蛋白激酶的亚家族ERK、p38以及JNK的磷酸化水平,以及由LPS诱导的磷酸化增强作用.这些结果首次表明COL通过抑制NF-κB的激活以及MAPK通路来下调P-gp的表达,因此,深入了解了天然多酚化合物逆转多药耐药作用的机制.COL可能是一种新的潜在的多药耐药逆转剂,可以在临床上用于与传统化疗药的联合治疗方法.
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