【摘 要】
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目的:在创新诱导白血病细胞向免疫效应细胞分化体系的基础上,从表观遗传学的角度促进定向诱导分化作用,同时揭示其定向分化的关键分子机制。结果:白血病细胞在不同诱导体系作
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目的:在创新诱导白血病细胞向免疫效应细胞分化体系的基础上,从表观遗传学的角度促进定向诱导分化作用,同时揭示其定向分化的关键分子机制。结果:白血病细胞在不同诱导体系作用下,可以分化为较成熟的DC细胞,中性粒细胞和单核巨噬细胞。其中Jak/STAT家族参与DC的分化成熟;Egr-1/WT1对靶基因TGFβ启动子优势结合的转变是白血病源性单核细胞的重要机制,并通过影响下游基因P21和VEGF发挥作用:在中性粒细胞的定向诱导分化过程中,C-Myc/Madl结合靶基因hTert和CAD发生转变,以Mad1结合为主。其中c-Myc对靶基因hTert和CAD的结合表现为TRRAP依赖性和非依赖性。同时发现,PADI4可以通过瓜氨酸化修饰Sox4基因启动子组蛋白的水平影响其甲基化,从而调节Sox4的表达,呈现启动子区域特异性结合。Sox4继而调控下游基因PU.1而诱导粒系细胞的分化;在揭示表观遗传修饰在白血病细胞定向分化中发挥作用的基础上,重点以HDAC抑制因子为目的药物,探讨了其促进诱导分化剂、化疗药物和中药单体的诱导分化作用,并取得了明显作用。结论:表观遗传修饰在白血病细胞定向分化过程中发挥重要作用,不同表观遗传修饰可以发生交叉作用。表观遗传调控模式是白血病治疗的重要途径。
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