【摘 要】
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重组白细胞抑制因子和水蛭肽嵌合蛋白(TNHH)是以中性粒细胞表面的mac-1分子(CD11b/CD18)和激活的凝血酶分子为双靶点的新型多功能融合蛋白,主要用于急性缺血性脑卒中的治
【机 构】
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天津药物研究院新药评价有限公司,天津300301
【出 处】
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2015第11届全国药物和化学异物代谢学术会议
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重组白细胞抑制因子和水蛭肽嵌合蛋白(TNHH)是以中性粒细胞表面的mac-1分子(CD11b/CD18)和激活的凝血酶分子为双靶点的新型多功能融合蛋白,主要用于急性缺血性脑卒中的治疗.本文研究健康受试者单次静脉滴注TNHH后的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)特征.采用单中心、随机、单盲、安慰剂对照、剂量递增(0、0.2、0.35、0.55、0.75、1.0、1.33和1.8 mg·kg-1)试验设计,以酶联免疫分析(ELISA)法测定51例受试者给药后不同时间的血药和尿药浓度；流式细胞术研究TNHH与中性粒细胞表面CD11b/CD18结合的PD特征.受试者单次静脉滴注0.2～1.8 mg·kg-1 TNHH后,Cmax和AUC0-6h均与剂量成良好的正相关.t1/2z变化范围在0.5 h～1.3 h之间,具有低剂量组(0.2 mg·kg-1)较短,0.35～1.8mg·kg-1间较长且为一致的特点.CLz除低剂量组(0.2 mg·kg-1)较其它剂量组清除快外,其它各剂量组较为一致.TNHH给药后可与CD11b/CD18迅速结合,在5 min～2 h内结合量维持在一恒定的较高水平范围内,2h后TNHH与中性粒细胞表面CD11b/CD18结合量随TNHH血药浓度的下降而降低.PD参数Cmax和AUC0.t在0.2～0.75 mg·kg-1剂量内无明显变化,即与剂量呈非依赖性关系；在1.0～1.8 mg·kg-1剂量内显著升高,提示随剂量升高,结合量增加,其药效作用将会明显提高.TNHH尿药累积排泄率低于0.5‰,表明药物极少或不从尿中清除.提示,药物可能主要通过TNHH与CD11b/CD18结合的机制消除.
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