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内质网是细胞内蛋白质合成折叠、Ca2+储存和脂质合成的重要部位。内质网稳态的破坏导致大量错误或者未折叠蛋白质在内质网中的聚集,通过相应的信号通路,引起一系列的细胞反应,即内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）。ERS是心血管疾病（高血压心肌肥厚、动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、糖尿病性心肌病等）发病的重要细胞分子机制、亦是心血管疾病治疗的新靶点,受到高度关注。本课题组在维生素D3和尼古丁（VDN）诱导的大鼠血管钙化模型上发现钙化血管内质网应激所致的细胞凋亡被激活（BBRC,2009）,进一步我们在上述模型上分别给予VDN大鼠ERS分子伴侣牛磺酸（taurine,TAU）或4-苯丁酸（phenylbutyric acid,PBA）处理后,钙化组ERS激活标志物葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein 78,GRP78）、GRP94、剪切的caspase12蛋白表达显著减少,TUNEL染色阳性细胞数目、caspase3活性均明显降低,同时VDN大鼠主动脉钙含量分别降低6.4倍（P<0.01）和8.0倍（P<0.01）,ALP活性分别降低2.2倍（P<0.05）和5.9倍（P<0.01）,血管壁钙盐沉积及VSMCs成骨表型转变均得到显著性逆转。在离体培养的大鼠VSMCs上分别给予TAU或PBA处理后也呈类似结果。有意义的是,免疫组化结果发现钙化人主动脉组织中ERS介导凋亡的关键性转录因子ATF4表达增加。且在钙化大鼠血管、离体VSMCs钙化早期和钙化晚期ATF4蛋白表达水平均明显上调。敲低VSMC中ATF4后再诱导钙化,Hoechst染色阳性细胞数目均较scramble siRNA钙化组显著减少,caspase3活性降低23.9%（P<0.05）,且其钙含量、ALP活性分别降低56.4%（P<0.05）和59.3%（P<0.01）,VSMCs向成骨细胞表型的转变均显著性改善。结果表明ATF4介导的内质网应激凋亡可能参与血管钙化的发生。此外,我们在大鼠在体心肌缺血/再灌注（I/R）损伤模型上发现I/R组大鼠心肌细胞凋亡显著增加,同时ERS相关蛋白表达显著升高;再灌注时,股静脉注射活性小分子多肽Intermedin1-53（IMD1-53）能够显著改善心肌损伤和细胞凋亡,并且能够显著抑制再灌注时ERS相关蛋白（GRP78,GRP94,CHOP和活化的caspase12）的过表达。心肌组织体外孵育实验进一步证实,IMD1-53能够抑制衣霉素（tunicamycin,Tm）或二硫苏糖醇（dithiothreitol,DTT）诱导的心肌内质网应激及由此导致的心肌损伤。IMD1-53的作用能够被其受体拮抗剂IMD17-47或PI3K/Akt信号通路阻断剂LY294002所阻断,但cAMP/PKA信号通路阻断剂H89或MEK/ERK信号通路阻断剂PD98059对IMD1-53的作用无影响[J Mol Med,2011]。表明心肌缺血再灌注损伤时内质网应激反应被激活,IMD1-53通过抑制内质网应激反应抑制心肌缺血再灌注损伤,其作用可能与其激活PI3K/Akt信号通路有关。