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目的研究常见抗精神病药在临床治疗剂量下诱导心肌毒性的具体机制并寻找防治精神药物慢性心肌毒性的有效靶点,提出抗精神病药心脏毒性的防治策略。材料和方法选取与临床维持治疗剂量等效的抗精神病药（氯氮平、奥氮平、喹硫平）剂量,腹腔注射到4周龄Balb/C小鼠,分别处理7天、14天及21天,每天给药一次。期间监测各组小鼠生存状况及体重。第21天经心脏超声检测心脏功能后,处死各组小鼠,比较各组小鼠心脏病理形态学（炎症浸润和纤维化程度）改变。利用心脏组织进行二代测序及label-free蛋白质组学,经生物信息学分析获得心肌损伤后在RNA及蛋白层面均改变最显著的通路,并借助动物心脏组织、人体心脏组织进行验证。针对筛选的信号通路,筛选其上游调控因子,并通过构建基因敲除小鼠、稳定改变基因表达的心肌细胞系等,研究上游调控因子对该信号通路的影响。在小鼠体内,腹腔注射关键调控因子的激动剂/拮抗剂,通过小鼠生存分析、体重监测、心脏病理形态学分析以及细胞和分子水平考察关键调控因子的激动剂/拮抗剂对抗精神病药慢性心肌毒性的治疗潜能。结果以奥氮平(2.5 mg·kg-1)为代表的抗精神病药处理Balb/C小鼠不同时间后,心肌炎症浸润和纤维化重构呈现时间依赖性改变。作用21天后,奥氮平可引起18.3%的小鼠猝死,并显著升高心脏内炎症因子及促纤维因子的表达及沉积。长期奥氮平作用可显著升高小鼠体重,并且引起左心室功能障碍。RNAsequencing及蛋白质组学分析共同发现Gsdmd及NLRP1/NLRP3炎性小体介导的细胞焦亡通路显著富集。Gsdmd敲除的小鼠腹腔注射奥氮平后,心脏功能显著改善。进一步通过KEGG分析,内源性大麻素系统被鉴定为心肌细胞焦亡的重要因素。采用Ⅰ型大麻素受体（CB1R）的拮抗剂显著地抑制了心肌细胞焦亡的多个分子进程,包括Nlrp3,caspase 1,caspase11,Gsdmd等。在稳定敲除CB1R的心肌细胞中,奥氮平几乎不引起细胞焦亡,但当加入了CB1R的激动剂后,心肌细胞焦亡显著加重;在CB1R过表达的心肌细胞中,奥氮平引起的心肌细胞焦亡进一步加重,但当加入了CB1R的选择性拮抗剂后,奥氮平引起的细胞焦亡显著改善。在奥氮平慢性心肌损害的小鼠模型中,腹腔注射任一种CB1R的选择性拮抗剂（AM251,AM281或Rimonabant）均可以显著改善心脏功能,提高小鼠生存,并且逆转奥氮平引起的肥胖。结论焦亡是抗精神病药慢性心肌毒性的新的病理特征;抗精神病药引起心肌细胞焦亡受到大麻素受体的调控作用,CB1R对焦亡通路分子有广谱的非特异性激活作用。CB1R的拮抗剂可作为细胞焦亡的广谱性抑制剂,有望用于抗精神病药慢性心肌毒性的防治。