【摘 要】
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目的:旨在比较不同类型GA类似物的抗肿瘤潜力。方法:以GA和19-硫甲基-格尔德霉素(19-S-methyl-GA)为原料,合成17-烷氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素和17-烷氨基-19-硫甲基-17-脱
【机 构】
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中国医学科学院/北京协和医学院医药生物技术研究所;
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目的:旨在比较不同类型GA类似物的抗肿瘤潜力。方法:以GA和19-硫甲基-格尔德霉素(19-S-methyl-GA)为原料,合成17-烷氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素和17-烷氨基-19-硫甲基-17-脱甲氧基格尔德霉素类似物,并采用MTT法测定化合物在多种肿瘤细胞系(MCF7、Hela、HCT116和HepG2)中的抗增殖活性;通过流式细胞仪考察活性化合物对肿瘤细胞周期的影响;采用Western Blot方法检测GA及其类似物对肿瘤增殖相关蛋白表达的影响。结果:17-烷氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素类化合物1b在MCF7、Hela和HCT116细胞中显示出了与GA相当甚至更强的抗肿瘤活性,而17-烷氨基-19-硫甲基-17-脱甲氧基格尔德霉素类化合物则在四个受试肿瘤细胞系中均显示出明显降低的抑制活性。化合物1b在多株肿瘤细胞中均显示出比GA和17-AAG更强的抗肿瘤活性,其可以引起PARP的裂解诱导细胞凋亡,并且对Hsp90客体蛋白Akt和Her2的降解具有诱导作用。当1b以每日15mg/kg剂量经静脉给药的方式连续三天给予小鼠后,肝功能生化指标相比空白组没有明显差异。结论:19位硫醚取代不利于化合物抗肿瘤作用的保持,化合物1b对多种肿瘤细胞具有强于GA和17-AAG的抗增殖活性,且体内毒性较低,值得进一步研究。
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