HIV-1整合酶(Integrase,IN)是病毒复制所必需的关键酶之一。由于正常人体细胞中没有IN的功能类似物,特异性作用于IN的抑制剂对人体的副作用较小,因此,IN被认为是抗HIV药物研发的理想靶点。由于HIV-1逆转录错误率高,病毒极易发生耐药突变。耐药突变是导致IN抑制剂治疗失败的主要原因。因此,以IN为靶点的新药的研发十分迫切。目前全长的HIV-1 IN晶体结构尚未解析出来,极大地阻碍了耐药机理的研究和新药的研发。本工作构建了六个全长的二聚体野生型和突变型HIV-1IN-v/hDNA复合物模型,用分子动力学模拟方法研究全长的二聚体IN-v/hDNA复合物的活性,来阐明突变导致IN活性改变的机理。研究结果表明,突变导致IN活性改变的分子机理有：(1)突变导致IN的催化活性中心残基作用网络变化,干扰了两个Mg2+之间的距离和相对位置,影响IN的活性；(2)突变导致IN的Loop140-143柔性下降,降低了IN的活性；(3)突变导致IN与v/hDNA结合模式变化,影响了IN的活性；(4)突变导致IN的残基间运动相关性改变,干扰了IN-DNA复合物的稳定性,影响IN的活性。本研究对了解突变导致HIV-1 IN的活性改变及耐药的分子机理提供了帮助,并且可为今后HIV-1IN抑制剂的优化、改造和设计提供有意义的指导。