研究丹酚酸A对糖尿病周围神经病变的保护作用,并深入研究其作用机制。采用自发性2型糖尿病KK-Ay小鼠给予丹酚酸A(0.3、lmg·kg-1)灌胃给药8周,观察小鼠体重、24h进食进水量、血糖、血脂、热痛阈、机械痛阈及坐骨神经传导速度的变化,扫描电镜检测坐骨神经髓鞘的超微结构变化,观察坐骨神经组织结构以及神经功能相关蛋白外周髓磷脂(P0)和神经生长因子(NGF)蛋白表达的变化。采用大鼠雪旺细胞(RSC96)建立高糖损伤模型,给予丹酚酸A体外孵育,观察氧化应激及线粒体功能的变化;RT-PCR检测炎症因子mRNA的表达水平;报告基因、RT-PCR联合高内涵筛选、Western blot及计算机分子对接方法全面评价丹酚酸A对Nrf2启动子活性、转录水平、核转位、对Keap1/Nrf2信号通路的影响,以及丹酚酸A与Nrf2蛋白活性位点的相互作用。结果发现,丹酚酸A能有效改善KK-Ay小鼠糖脂代谢异常;提高KK-Ay小鼠的机械痛阈,增加坐骨神经传导速度,减轻受损的坐骨神经髓鞘的超微结构变化,上调P0和NGF蛋白的表达。丹酚酸A体外孵育可明显保护高糖损伤的雪旺细胞活力,减少活性氧(ROS)的产生,降低总抗氧化能力(ABTS),降低氧化型谷胱甘肽(GSSG)和丙二醛(MDA)含量,上调抗氧化基因Sod、Gpx1 mRNA的表达。丹酚酸A显著下调高糖损伤RSC96细胞中Mcp1、Icam1、116、Tnfα、Cox2等炎症因子mRNA表达;增加线粒体含量,促进线粒体ATP产生,恢复线粒体膜电位,减少线粒体ROS的产生从而改善线粒体功能。丹酚酸A可明显抑制Nrf2启动子活性,下调Nrf2 mRNA表达水平,却促进Nrf2核转位,同时证实丹酚酸A可与Nrf2蛋白的多个活性位点直接结合。综合上述结果,丹酚酸A具有明显改善糖尿病周围神经病变的作用,其机制可能与Nrf2介导的抗氧化应激、抗神经炎症及改善线粒体功能有关。作为保护糖尿病周围神经病变的药物,丹酚酸A具有较好的临床应用前景。