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目的帕金森病(PD)是全球第二大神经退行性疾病,其临床特征主要表现为以肌强直、肢体震颤、运动减少和姿势平衡反射消失等为主要症状的运动障碍。近年来,越来越多的研究表明在PD发病过程中,当伴有生物节律紊乱时,往往运动症状更重,认知功能更差。有研究表明,作为调控生物节律的关键内分泌激素褪黑素及其受体MT1在PD患者脑内黑质区的分泌和表达下显著下调。本课题主要以小胶质细胞褪黑素受体MT1与神经炎症的相互关系为切入点,探讨在帕金森病的发展过程中,小胶质细胞MT1的功能障碍是否会促进小胶质细胞所介导的神经炎症的发生,从而加速生理性衰老向PD的发生和发展。材料和方法利用脂多糖(LPS)刺激原代小胶质细胞,构建体外神经炎症模型;利用LPS立体定位注射到小鼠中脑黑质区的方法构建小鼠在体神经炎症模型。在体外细胞模型中,我们用不同浓度的褪黑素受体MT1激动剂Ramelteon刺激原代小胶质细胞,同时利用siRNA或病毒干扰MT1的表达,观测Ramelteon的预处理或者是MT1的敲减对LPS诱导的小胶质细胞炎症反应的影响。同时,检测小胶质细胞内调控糖酵解和三羧酸循环的关键激的改变,探讨MT1是否可以影响小胶质细胞的代谢重编程从而调控神经炎症。而对于在体神经炎症模型中,我们每天以20mg/kg的剂量腹腔注射Ramelteon一周,而后用立体定位注射LPS至中脑黑质区引发神经炎症,然后再给予Ramelteon一周,观察中脑黑质区小胶质细胞的激活情况以及多巴胺能神经元的丢失情况,同时检测中脑黑质区小胶质细胞中代谢相关激酶的改变。结果 LPS刺激BV2或原代小胶质细胞可以引发炎症因子的表达明显上调。而Ramelteon明显抑制这些炎症因子的表达,小胶质细胞MT1的敲减可以明显加剧LPS诱导的炎症反应。同时,Ramelteon可以明显抑制LPS诱导的小胶质细胞糖酵解的增强,此外,MT1受体的激动明显增加了三羧酸循环关键激酶丙酮酸脱氢酶复合体关键亚基PDHA1的表达。在体神经炎症模型中,MT1受体激动剂Ramelteon显著抑制LPS诱导的小胶质细胞和星型胶质细胞的激活,同时可以抑制炎性损伤所导致的多巴胺能神经元的丢失。结论小胶质细胞褪黑素受体MT1调控小胶质细胞的代谢重编程,即抑制糖酵解促进三羧酸循环,从而抑制LPS介导的神经炎症所诱导的多巴胺能神经元的丢失,缓解PD的发生和发展。