【摘 要】
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我国肝癌的发病人数和死亡人数高居世界第一,承担着沉重的疾病负担。随着肝癌致癌因素的变迁（即我国"防霉、改水、抗病毒"一级病因预防的成功实施,而代谢性肝病如非酒精性脂肪肝发病率的增加）,进一步考虑到我国肥胖或超重等代谢性疾病发病率逐年增加,因此研究肝癌脂肪代谢重编程对于肝癌的防控具有重要意义。脂肪代谢具有普遍而重要的促癌作用,对于肝癌的促癌作用尤为显著。从2010年开始,我们的系列研究发现:一方面,
【出 处】
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中国毒理学会第十次全国毒理学大会论文集
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我国肝癌的发病人数和死亡人数高居世界第一,承担着沉重的疾病负担。随着肝癌致癌因素的变迁（即我国"防霉、改水、抗病毒"一级病因预防的成功实施,而代谢性肝病如非酒精性脂肪肝发病率的增加）,进一步考虑到我国肥胖或超重等代谢性疾病发病率逐年增加,因此研究肝癌脂肪代谢重编程对于肝癌的防控具有重要意义。脂肪代谢具有普遍而重要的促癌作用,对于肝癌的促癌作用尤为显著。从2010年开始,我们的系列研究发现:一方面,脂肪代谢的关键因子CEBPA和ACSL4在肝癌中高表达;更重要的是,其蛋白表达水平和肝癌患者的不良预后显著相关。机制研究进一步发现在代谢性应激条件下,CEBPA和ACSL4-介导的脂肪代谢、脂肪自噬和线粒体稳态调控对于肝癌细胞和实体肿瘤的存活具有重要的作用。正向或负向的调控相关基因,或给予小分子抑制剂处理都可以影响到脂肪自噬依赖的肝癌细胞存活。临床流行病学研究也证实了CEBPA和ACSL4在肝癌组织中的表达可以影响肝癌患者经肝动脉栓塞治疗（体内缺血导致的代谢性应激）的疗效。另一方面,肝癌细胞中高表达的ACSL4介导的多不饱和脂肪酸活化作用,却可以被利用来诱导脂质过氧化和铁死亡。研究显示ACSL4在肝癌组织中的表达水平和肝癌患者经一线药物索拉非尼（一种铁死亡诱导剂）的疗效相关。采用小分子活性药物青蒿琥酯和槲皮素处理,可以通过提高溶酶体活性和降解载铁蛋白,进一步促进肝癌细胞发生铁死亡。综上所述,肝癌中活跃的脂肪代谢具有双刃剑的作用,既可以保护肝癌细胞免于代谢性应激导致的细胞死亡,又可以被利用来特异性地诱导铁死亡。
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