【摘 要】
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TPN729是一种新型的用于治疗勃起功能障碍的磷酸二酯酶-5抑制剂.本研究采用UPLC/Q-TOF MS法鉴定口服TPN729后人体内的代谢产物,并评价其在代谢酶及转运体方面是否可能引
【出 处】
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2015第11届全国药物和化学异物代谢学术会议
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TPN729是一种新型的用于治疗勃起功能障碍的磷酸二酯酶-5抑制剂.本研究采用UPLC/Q-TOF MS法鉴定口服TPN729后人体内的代谢产物,并评价其在代谢酶及转运体方面是否可能引起药物相互作用.在口服TPN729后采集的人血浆、尿、粪中共检测到22种代谢产物,通过合成对照品的方式确认了其中7种代谢产物的结构.TPN729在人体内经历广泛代谢,代谢途径包括氧化脱氨、N-去烷基、氧化开环、羟基化、N-氧化、脱氢及葡萄糖醛酸结合.血浆中主要检测到N去烷基代谢产物,粪中主要检测到氧化脱胺及氧化开环代谢产物,尿中主要为原形药物.体外酶表型实验结果表明TPN729是CYP3A4的敏感底物,可能引起药物相互作用.比格犬口服给予CYP3A抑制剂酮康唑后,TPN729的体内Cmax和AUC0-∞分别增加至2.5和7.8倍；给予CYP3A诱导剂利福平后,Cmax和AUC分别降低了63.7％和75.1％,表明CYP3A抑制剂和诱导剂会对TPN729的体内药动学产生显著影响.同时,TPN729也是P-gp的抑制剂,在MDCK-MDR1细胞中,TPN729对P-gp阳性底物伊马替尼的IC50为3.9μμtM.大鼠灌胃给予TPN729后,P-gp底物地高辛的Cmax和AUC0-∞分别增加至3.7和1.95倍.综上所述,TPN729在人体内主要代谢途径为N-去烷基、氧化脱胺和氧化开环.作为CYP3A4的底物和P-gp的抑制剂,TPN729可能与CYP3A活性调节剂或P-gp底物产生药物相互作用,需进一步临床试验评估其安全性.
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