目的研究雷贝拉唑钠肠溶片的杂质谱,对杂质的毒性进行评价,制定合理的限值,为我国遗传毒性杂质控制指导原则的建立提供参考。方法以雷贝拉唑钠肠溶片中4个杂质为例,通过查阅杂质相关遗传毒性文献资料;分析杂质来源;采用计算机构效关系（QSAR）技术对上述已知杂质进行预测并分类;对于含有与原料药结构无关的警示结构,但无致突变性数据的3类杂质针对性地进行细菌回复突变试验（Ames试验）和染色体畸变遗传毒性试验确证。根据临床用药剂量及用药周期,确定杂质可接受摄入量,制定各杂质的限值并建立杂质测定方法。结果雷贝拉唑钠肠溶片的杂质主要来源于原料,酸、高温、光、氧化破坏均会使杂质有不同程度的增加。建立的HPLC方法可以有效分离雷贝拉唑钠与杂质,采用以加校正因子主成分自身对照法可计算样品中各杂质含量。经验证预测软件（Derek和Sarah）预测各杂质遗传毒性,结果表明:杂质Ⅰ、杂质Ⅱ无基因毒性,经Derek软件预测杂质Ⅲ、杂质Ⅳ有遗传毒性警示结构,但是杂质Ⅳ在Sarah软件的数据库中有精确匹配的结构,证明其无基因毒性,因此需重点关注杂质Ⅲ。Ames试验结果表明:在加与不加S9 mix液的条件下,杂质Ⅲ对菌株TA102在1000、200、40μg·皿-1的剂量组下回复菌落数显著增加,接近自发回变率的2倍,与溶剂对照组有显著性差异,其余四个菌株在五个剂量下未见回变数增加。体外染色体畸变试验结果表明:在加与不加S9 mix液的条件下,杂质Ⅲ的染色体畸变率均超过5%,为疑似阳性,有致突变可能,需要加以关注和严控。因此,在质量标准中将雷贝拉唑钠杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ按照一般杂质进行控制,而杂质Ⅲ根据摄入量制定更加严格的限值,拟定为:杂质Ⅲ不得过0.01%,杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅳ均不得过0.5%,总杂质不得过1.5%。结论通过对雷贝拉唑钠肠溶片的杂质谱毒性预测和遗传毒性试验验证,应重点关注有遗传毒性警示结构杂质Ⅲ并加以限值严控。