【摘 要】
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目的 多发畸形在新生儿期,由于表型不典型,如特殊面容不易辨别,且部分指标不能评价,如发育迟缓、智力障碍等,故而使得这类疾病在新生儿期的诊断率较低,不能对于疾病的发展给予干预和指导.本研究通过复旦大学附属儿科医院新生儿病房收集的多发畸形患儿,分别采用自行设计的MLPA探针和微阵列芯片平台对拷贝数变异进行检测,分析检测数据,旨在探索对于此类疾病,合理、快捷、经济的分子诊断及数据分析方法.方法 纳入标准
【机 构】
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复旦大学附属儿科医院 上海市闵行区万源路399号 201102
【出 处】
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中华医学会2012年医学遗传学年会暨全国第十一次医学遗传学学术会议
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目的 多发畸形在新生儿期,由于表型不典型,如特殊面容不易辨别,且部分指标不能评价,如发育迟缓、智力障碍等,故而使得这类疾病在新生儿期的诊断率较低,不能对于疾病的发展给予干预和指导.本研究通过复旦大学附属儿科医院新生儿病房收集的多发畸形患儿,分别采用自行设计的MLPA探针和微阵列芯片平台对拷贝数变异进行检测,分析检测数据,旨在探索对于此类疾病,合理、快捷、经济的分子诊断及数据分析方法.方法 纳入标准为复旦大学附属儿科医院新生儿病房收治的,畸形表型累及两个和/或两个以上系统的病例.采用两种CNVs检测方法,第一：针对常见的13种微缺失/微重复导致的多发畸形综合征,根据MRC公司的探针设计原则,设计用以多发畸形患儿初步筛查的MLPA探针组合.对59例纳入病例采用此MLPA探针组合,进行CNVs检测,数据采用Genemarker软件进行数据分析,归纳总结阳性病例.第二：对纳入的68例进行Cytogenetic Whole-Genome 2.7M array芯片检测,筛查全基因组拷贝数变异(CNVs).从3个方面进行数据分析：①重复/缺失片段大于2Mb,进行常见综合征诊断；②对具有相同表型的病例进行单类综合征分析；③具有相同基因型的病例进行单类综合征分析.结果 共纳入病例127例.第一：59多发畸形病例例进行MLPA检测.采用自行设计的MLPA探针组合,经过质量检测及阳性对照、阴性对照检测后进行病例检测.共发现阳性病例13例,发现率22.03％为.分别为21三体7例,5p15缺失2例,22q11重复1例、缺失1例,5q35缺失1例,15q11-q13缺失1例.第二：68例进行Cytogenetic Whole-Genome 2.7M array芯片检测的病例,①大于2Mb缺失和/或重复,共发现累及15个病例的25个CNVs片段,发现率为22.06％.其中包括可以与已报道较多的多发畸形综合征相对应的片段：部分18三体1例、部分13三体2例；15q11-13即PWS/AS关键区段缺失3例；5p15-13即Cri du Chat关键区域缺失3例；22qi1即DiGeroge关键区段缺失1例；11q23-25即Jacobsen关键区段的缺失和重复各1例；4q35即facioscapulohumeral muscular dystrophy关键区域的缺失1例；与报道较少的片段：8号染色体复杂重组1例(包括8p11的1个片段重复,8p21-p23的2个片段重复、1个片段缺失),12p13.33-p13.2重复1例；9p24-p21重复1例；7p22重复1例；14q11-q13重复1例；1q44缺失1例,7q31-q36重复1例；10p14-p13缺失1例；7p15缺失1例.②具有相同表型的病例：6例具有Pierre Robin序列征病例全基因组拷贝数变异分析：获得7个罕见、有潜在临床意义的CNVs,分别为位于1p36.23-p26.22、14q11.1-q11.2和20p13的重复,以及4q23、1q43-q44和14q32.31的缺失.文献比对分析显示,1q43-q44、14q32.31区段可能与PRS表型有关,1q43-q44区段包含与神经系统发育相关的基因AKT3和hnRNPU(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U)；14q32区段编码核仁小分子RNA(small nucleolar RNA,snoRNA),为基因组印迹区,易与疾病高度相关.③具有相同基因型的病例：3例5p部分缺失病例全基因组拷贝数变异分析：缺失分别位于5p15.33-p13.3、5p15.33-5p15.1、5p15.33-p14.3.将3例病例信息,结合DECIPHER数据库中报道的具有相同或相近区域缺失的病例进行表型与基因型相关性分析,哭声及声音异常关键区段：缺失片断重叠区域为5p15.33-15.31内3.86Mb,此范围内包含IRX1和IRX2,IRX基因家族与中枢神经系统、耳及肢体发育相关；面容异常关键区段：缺失片断重叠区域为5p15.2-15.1内2.51Mb,此范围内包含ANKH基因,该基因与颅骨发育及钙质沉着相关,可以对基因功能进行进一步的探索和研究.结论 对于多发畸形的新生儿,采用CNVs检测分析,可以提高对于此类疾病的诊断率.采用MLPA检测方法,对于多发畸形病例进行初步筛查,筛选较为常见的微重复/微缺失综合征.并可以有针对性的进一步选择特殊病例,进行芯片平台的检测,对于罕见CNVs进行分析,进行疾病表型、基因型的关联性研究.
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