结核病是由结核分枝杆菌复合群引起的重要人兽共患传染病，在我国每年导致近15万人死亡，同时动物结核带来的经济损失也相当严重；特别是对于耐药型结核几乎无药可治。近年来，我们创建了微生物生物大分子相互作用研究新技术平台，率先构建完成了结核分枝杆菌全基因组蛋白质相互作用网络和基因转录调控网络，阐明了细菌生长和耐药调控新机制，发现了新抗原蛋白和潜在药物靶标。研究工作具有重要的科学价值和社会意义，产生了重大的国际影响。(1)独立构建完成了结核分枝杆菌的全局性蛋白质相互作用网络，发现了病原菌生长调控新机制，鉴定了具有临床诊断应用前景的新抗原我们发展和完善了微生物蛋白质相互作用网络研究技术平台，完成了结核分枝杆菌全基因组将近4000个ORF的克隆和大规模相互作用筛选，发现了8000多对蛋白质相互作用，在国际上率先独立构建完成了结核分枝杆菌的全局性蛋白相互作用网络。基于全局性网络，进一步发现了蛋白质相互作用参与调控结核杆菌生长的三种新机制，即毒素蛋白与Ⅰ型拓扑异构酶相互作用、毒素-抗毒素蛋白交叉相互作用、DNA糖苷转移酶与ParA相互作用等调控分枝杆菌的生长。基于蛋白网络，发现了能区别结核病患病人群和健康人群的新抗原蛋白，具有重要的临床诊断应用前景。这些工作为进一步阐明结核分枝杆菌的感染和致病机制奠定了基础，同时为疾病的防控提供了新策略。(2)创建了基因转录网络研究新技术体系，在国际上率先构建了结核分枝杆菌的全局性转录调控网络，提出了新的信号通路，发现了潜在药物靶标创建了新型细菌单杂交报告系统和高通量的蛋白质-DNA相互作用筛选验证新技术平台，鉴定了60个参与结核分枝杆菌持续感染调控的新转录因子，在国际上率先独立构建完成了该病原菌全局性转录因子与启动子互作网络，发现了5000多对相互作用，提出了新的信号通路，发现和命名了第一个响应c-di-AMP第二信使分子的细菌转录因子受体。鉴定了4个潜在药物新靶标，获得了6个能显著抑制临床耐药结核分枝杆菌生长的小分子化合物。(3)发现了分枝杆菌耐药性调控新机制，命名了2个新型转录因子发现并阐明了五种调控分枝杆菌耐药性的新机制，鉴定了相关调控因子，即CLpR特异性调控RecA不依赖的DNA损伤修复基因、TetR因子广泛调控DNA损伤修复基因、MtrAB双组份因子调控药物抗性相关基因、(发现并命名的)LtmA调控因子响应c di-GMP调控脂代谢基因和(发现并命名的)GfcR因子调控多个ABC Transporter基因等的表达，显著影响分枝杆菌对抗结核药物的抗性。这些工作大大丰富了我们对结核分枝杆菌耐药调控机制的认识，同时为耐药型结核的防控提供了新思路。