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CAR-T免疫疗法在复发/难治性白血病、淋巴瘤的治疗上显示出显著的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样,CAR-T技术也经历了一个漫长的演化过程,从十余年前的实验室研究,逐渐走向成熟并应用于临床治疗。目前国内外应用CAR-T免疫治疗血液系统恶性肿瘤的发展趋势包括:1.治疗流程的标准化。CAR-T作为一种个性化治疗,需要对每个病人进行特定的治疗,在每次临床试验中,总会出现某些患者的CAR-T细胞制备失败,而不得不退出临床试验的情形。解决这些问题的出路之一在于制定标准化的治疗疗程,建立完善的质量控制管理体系,包括嵌入外来DNA所用的载体、细胞培养技术、运输及回输到患者体内的时机、选择的化疗方案等。因此,如何将CAR-T治疗流程标准化是未来这种疗法是否能够进入临床造福患者的首要任务。2.降低毒性和副反应。细胞因子释放综合征(CRS,也即细胞因子风暴)是CAR-T技术在临床应用中一个最主要的不良反应,严重时有生命危险。目前认为细胞因子风暴主要与肿瘤负荷有关,与CAR-T细胞回输剂量无关,少于20%肿瘤负荷的患者,几乎不发生严重淋巴因子风暴。这意味着将CAR-T应用于疾病早期患者,或者在CAR-T回输前采用更大强度的化疗预处理减低肿瘤负荷,将使发生严重CRS的风险大大降低。此外,新发展的可调控CAR-T系统可以实现在必要时通过自杀基因等途径,清除体内过多的活化CAR-T细胞以控制CRS。此外通过新开发的双靶点CAR-T,可以有效降低脱靶毒性的风险。3.解决Car-T疗法中的复发难题。目前CAR-T疗法存在较高的复发率。几种新的策略也应运而生,其中之一是诺华公司设计了使用人源化的抗原结合区的CAR结构,以避免常规使用的鼠源CAR会被免疫系统所排斥,以改善患者体内CAR-T细胞的存活。此外是开发备用靶点来应付CD19抗原丢失和耐药的问题。研究者开始尝试CART123与CART19联合治疗,从而克服第一代免疫疗法CTL019的耐药问题。CART123与CART19联合治疗可以避免CD19抗原逃逸,对复发性/难治性血液系统恶性肿瘤将会产生更好的疗效。