【摘 要】
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目的 研究杆状病毒凋亡抑制重复含体6(BIRC6)在食管鳞状细胞癌(ESCC)化学治疗敏感性中的功能及其机制.方法 采用免疫印迹法和免疫组织化学法检测BIRC6在13种ESCC细胞和111例ESCC患者癌组织中的表达情况.采用相关分析和生存分析法分别研究BIRC6与术后化学治疗疗效和生存的关联.以病毒介导的RNA干扰方式敲除BIRC6基因,研究其在体内和体外状态对于顺铂/多西紫杉醇诱导的凋亡产生的
【机 构】
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200032 上海,复旦大学附属中山医院消化内科,上海市肝病研究所 复旦大学上海医学院分子生物学与
【出 处】
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The 14th Congress of Gastroenterology China(第十四届全国消化系病学术会议)
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目的 研究杆状病毒凋亡抑制重复含体6(BIRC6)在食管鳞状细胞癌(ESCC)化学治疗敏感性中的功能及其机制.方法 采用免疫印迹法和免疫组织化学法检测BIRC6在13种ESCC细胞和111例ESCC患者癌组织中的表达情况.采用相关分析和生存分析法分别研究BIRC6与术后化学治疗疗效和生存的关联.以病毒介导的RNA干扰方式敲除BIRC6基因,研究其在体内和体外状态对于顺铂/多西紫杉醇诱导的凋亡产生的生物学效应.机制研究中采用免疫印迹法和免疫组织化学法检测BIRC6相关线粒体蛋白Smac(second mitochondria-derived activator of caspases)在ESCC中的表达,采用Pearson相关分析法研究BIRC6与Smac的相关性,并进一步通过免疫共沉淀、免疫荧光和体外挽救实验探索BIRC6与Smac之间的相互作用.结果 BIRC6在ESCC细胞和癌组织中的表达显著上调,并且这种表达增加与患者较差的化学治疗疗效(P=0.001)和较短的术后总生存期(P=0.021)相关.体外两种ESCC细胞系中BIRC6基因的敲除促使顺铂/多西紫杉醇所诱导的凋亡、线粒体功能障碍和细胞色素C释放增加.此外,体内裸鼠成瘤模型中BIRC6的沉默可引起顺铂/多西紫杉醇治疗下的肿瘤显著生长抑制,化学治疗敏感性增强.同时,在体内和体外实验中BIRC6敲除促进了重要的凋亡途径分子半胱天冬氨酸酶(Caspase)-8(外源性凋亡途径)和Caspase-9(内源性凋亡途径)的激活.机制研究发现BIRC6对于化学治疗敏感性的效应主要由线粒体蛋白Smac介导.ESCC组织中BIRC6与Smac二者的表达呈现高度负相关(P＜0.01).ESCC细胞中BIRC6直接靶向Smac,以泛素化的方式促使其降解,并且BIRC6沉默所致化学治疗敏感性的增强效应能够被Smac基因的敲除逆转.结论 BIRC6的上调可能是ESCC化学治疗耐药的机制之一,这为临床中联合应用BICR6拮抗剂与化学药物以治疗ESCC提供了理论与实验依据.
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