肥胖和糖尿病对生殖细胞、胚胎、生育力和后代都有不利的影响.然而,导致这些不利影响的详细机制并不清楚.利用高脂饲料诱导的小鼠模型,我们分析了母源肥胖对卵母细胞、后代卵母细胞及肝细胞中印迹基因和代谢相关基因甲基化的影响.发现肥胖没有影响卵母细胞中印迹甲基化,但改变了代谢相关基因的甲基化.leptin (Lep)启动子区甲基化水平升高,而Ppar-α启动子甲基化水平下降.后代卵母细胞和肝脏中的代谢相关基因也发生了类似改变.使用STZ诱导的糖尿病小鼠模型和非肥胖糖尿病小鼠模型(NOD),研究了母源糖尿病对卵子中印迹基因DNA甲基化模式的影响.注射STZ四天后检测小鼠血糖水平,≥17.0mmol/1的小鼠被作为实验鼠使用.在经过超数排卵得到的糖尿病小鼠卵子中,母本印迹基因Peg3 DMR区甲基化模式以时间依赖的方式改变,即在注射STZ 35天时发生明显的去甲基化.在糖尿病卵子中,DNA甲基转移酶(DNMTs)的表达也以时间依赖的方式降低.在NOD小鼠中,Peg3的甲基化模式与STZ诱导的小鼠类似.虽然胚胎发育也受到了母源糖尿病的不利影响,然而在糖尿病小鼠所生后代卵子中并没有观察到明显的印迹异常.如果父本小鼠具有前期糖尿病的症状,其后代也会出现葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗.前期糖尿病小鼠的后代与对照相比,胰岛中的基因表达模式发生了很大的改变,一系列涉及葡萄糖代谢和胰岛素信号通路的基因表达被影响.随后,分析了胰岛的表观基因组,发现胞嘧啶甲基化发生了大量的改变,其中有很多基因涉及到胰岛素信号通路.最后发现前期糖尿病会改变小鼠精子的甲基化组,而某些改变可以在一定程度上传递给后代.这些发现为目前流行的肥胖、二型糖尿病和其他慢性代谢疾病提供了合理的解释.