【摘 要】
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目的：鉴定高度近视的致病基因.方法：所有患者均由湘雅二医院眼诊断,纳入标准为近视600 .以上.使用外显子测序结合连锁分析的方法,对于家系进行分析,随后在家系以及散发病人
【机 构】
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中南大学生命科学学院(医学遗传学国家重点实验室) 湖南省长沙市湘雅路110号,410078
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目的：鉴定高度近视的致病基因.方法：所有患者均由湘雅二医院眼诊断,纳入标准为近视600 .以上.使用外显子测序结合连锁分析的方法,对于家系进行分析,随后在家系以及散发病人中使用Sanger测序法进行验证.使用PolyPhen与CluxtalX 2.1对突变蛋白进行预测.利用QPCR方法检测病人淋巴细胞中mRNA表达.利用免疫印迹方法检测病人淋巴细胞中蛋白水平变化.结果：我们发现P4HA2基因c.871 G＞A杂合突变在家系中与疾病共分离.家系患者淋巴细胞中P4HA2 mRNA表达量低于正常人,且在加入吐根碱之后达到正常人表达水平.患者P4HA2蛋白表达量降低.在186例散发患者中,发现P4HA2基因c.448 A＞G,c.419 A＞G,c.1349-1350delGT,c.1327A＞T杂合突变,且c.419 A＞G在一个三代高度近视小家系中与疾病共分离.所有突变在正常对照中均未发现.结论：该家系中患者P4HA2 mRNA发生提前降解,患者中P4HA2表达量降低.而在散发病人中发现的突变c.1349_1350delGT以及c.1327A＞T造成蛋白提前终止,酶催化结构域缺失,可能对酶的催化效率产生影响.在散发病人中发现的c.419 A＞G(Q140R),接近底物结合区域,有可能影响底物与酶的结合.我们所发现的突变可能会影响胶原蛋白的羟基化,进而造成胶原蛋白三股螺旋结构在37℃下的的不稳定和提前降解,从而导致巩膜层胶原蛋白减少,巩膜层对眼球的支撑功能降低最终导致眼球轴距变长,最终造成近视.
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