【摘 要】
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目的 研究stathmin1 基因(STMN1)对肝癌增殖、侵袭等特征的影响及其机制,探索高表达STMN1的肝癌细胞在肿瘤微环境中发挥的作用以及MET 抑制剂对高表达STMN1 肝癌细胞的抑制作用.方法 分析本中心患者肝癌标本以及美国国立癌症中心癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)数据库STMN1 表达情况,并评估其与肝癌患者临床特征相关性.构建STMN1 基
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目的 研究stathmin1 基因(STMN1)对肝癌增殖、侵袭等特征的影响及其机制,探索高表达STMN1的肝癌细胞在肿瘤微环境中发挥的作用以及MET 抑制剂对高表达STMN1 肝癌细胞的抑制作用.方法 分析本中心患者肝癌标本以及美国国立癌症中心癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)数据库STMN1 表达情况,并评估其与肝癌患者临床特征相关性.构建STMN1 基因敲低及过表达稳转细胞株,利用细胞增殖、克隆形成、transwell、成球实验、裸鼠皮下成瘤等实验探究STMN1 表达对肝癌细胞系侵袭转移能力的影响；利用TCGA-LIHC RNA-se 数据库进行基因富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)探究STMN1 高表达及低表达患者转录组中通路富集差异；利用western blot 检测MET 通路激活剂及抑制剂处理肝癌细胞系后STMN1 的表达变化与细胞增殖情况改变.将肝星状细胞(HSC)与肝癌细胞共培养,检测肝癌细胞的STMN1 表达、细胞增殖能力变化、HSC 激活的相关标志物及两者MET 通路激活情况.比较共培养环境下不同STMN1 水平的肝癌细胞及HSC 分泌细胞因子水平变化.将不同STMN1 水平的肝癌细胞与HSC 共同皮下成瘤,探究MET 抑制剂对其抑制效果.结果 肿瘤组织中STMN1 表达高于癌旁组织.高STMN1 表达与血管侵犯、高组织学分级、较晚的临床分期、较短的DFS 和OS 相关.敲减STMN1 可以显著降低肝癌细胞系的生长、迁移、侵袭、成球及体内成瘤能力.STMN1 高表达组中MET 基因集显著富集,STMN1 表达和细胞增殖能力可以被MET通路激活剂或抑制剂影响,过表达STMN1 增强肝癌细胞系对HGF 的敏感程度.患者肝癌组织中,HSC 周围的肝癌细胞STMN1 表达更高.与肝癌细胞共培养后,HSC 激活标志蛋白α-SMA、FSP、HGF表达增加,MET 通路磷酸化增强,激活程度受与之共培养肝癌细胞系STMN1 水平影响.与HSC 共培养的肝癌细胞STMN1 表达上升,PDGF 分泌增加,皮下成瘤能力增强,敲低STMN1 后可以降低HCC细胞系PDGF 分泌并减弱激活HSC 能力,MET 通路抑制剂可以抑制共培养体系中STMN1、PDGF 及HGF水平,并对两种细胞皮下共成瘤体积有显著抑制作用.结论 高STMN1 表达的肝癌细胞对微环境中HSC 有更强的激活作用,并正反馈增加肿瘤细胞的增殖潜能.对于STMN1 高表达的肝癌细胞,MET 抑制剂不仅抑制肿瘤生长,还可以抑制肿瘤微环境中活化的肝星状细胞对肿瘤细胞的促增殖作用.
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