【摘 要】
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目的 建立药物非临床安全性评价生殖毒性试验各阶段阳性对照品模型,确定对大鼠和兔易感的给药条件,为生殖毒性试验阳性指标的判定提供依据.方法 采用不同的阳性对照品(环磷酰胺或丙基硫氧嘧啶),通过不同给药途径、采用不同的给药剂量、时间和频率诱导大鼠或兔生殖毒性实验不同阶段的阳性指征.具体如下：(1)Ⅰ段生殖毒性试验：分别于交配前给予环磷酰胺A组(1次,100 mg· kg-1)和B组(5次,20 mg·
【机 构】
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上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室 中国生育调节药物毒理检测中心,上海200032
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目的 建立药物非临床安全性评价生殖毒性试验各阶段阳性对照品模型,确定对大鼠和兔易感的给药条件,为生殖毒性试验阳性指标的判定提供依据.方法 采用不同的阳性对照品(环磷酰胺或丙基硫氧嘧啶),通过不同给药途径、采用不同的给药剂量、时间和频率诱导大鼠或兔生殖毒性实验不同阶段的阳性指征.具体如下：(1)Ⅰ段生殖毒性试验：分别于交配前给予环磷酰胺A组(1次,100 mg· kg-1)和B组(5次,20 mg· kg-1)；(2)Ⅱ段生殖毒性试验：①孕兔：环磷酰胺A组(18 mg·kg-1,GD6-20,ig)、B组(25mg· kg-1,GD10-13,sc)和C组(15 mg· kg-1,GD6-18,im),3种方式；②孕鼠：环磷酰胺A组(7 mg·kg-1,GD11-13,im),环磷酰胺B组(15 mg·kg-1,GD12单次皮下注射),2种方式.(3)Ⅲ段生殖毒性试验：孕鼠GD6-PND21给予丙基硫氧嘧啶(15 mg·kg-1),至PND21处死.结果 ①环磷酰胺各组均可表现出着床后丢失率和吸收胎率增加(P＜0.01),平均活胎数、活胎率、子宫连胎重降低(P＜0.01)等阳性指征；②环磷酰胺各组均可导致胎仔外观、内脏和骨骼畸形出现(93.3％～100％),胎仔体格和生长发育也受到明显影响(P＜0.01).③F0代哺乳能力弱,F1代仔鼠体重、生殖能力(受孕率、出生存活率、窝平均数和窝平均体重等)、生理发育(出毛、门齿萌出、张耳、睁眼、龟头包皮腺裂开和张开的时间等指标)、反射发育(悬崖回避、瞳孔反射和听觉惊愕反射)、平衡协调和自发活动等指标均明显迟缓(P＜0.05)；F1代断乳后,检测其生育能力,F2代仔鼠观察指标同F1代,F2代仔鼠部分生殖能力指标仍然呈现迟缓趋势.结论 ①环磷酰胺100mg· kg-1单次给药,为大鼠Ⅰ段最佳易感阳性模型；②环磷酰胺(18 mg·kg-1灌胃GD6-GD20,每天1次,连续给予15d)为家兔致畸的最佳易感阳性模型；环磷酰胺E组(15 mg·kg-1,GD12单次皮下注射)为大鼠最佳易感阳性模型；③大鼠GD6-PND21给予15 mg·kg-1丙基硫氧嘧啶为Ⅲ段易感阳性模型.
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