【摘 要】
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慢性粒细胞性白血病(CML)是起源于造血干细胞的恶性血液系统疾患.95％以上的CML患者具有特征性的t(9；22)染色体易位.该易位产生的BCR/ABL融合基因编码的BCR/ABL蛋白具有持续
【出 处】
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2013中国工程院医学科学前沿论坛
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慢性粒细胞性白血病(CML)是起源于造血干细胞的恶性血液系统疾患.95％以上的CML患者具有特征性的t(9；22)染色体易位.该易位产生的BCR/ABL融合基因编码的BCR/ABL蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性,是CML发病的分子基础,这使得BCR/ABL蛋白成为CML首选的靶蛋白.靶向BCR/ABL蛋白最成功的药物是Imatinib,通过抑制BCR/ABL蛋白的酪氨酸激酶活性而发挥作用,它的应用大大延长了CML患者的生存时间,但是随着时间推移,耐药和昂贵的医疗费用等问题日益突出.其中,激酶活性位点突变导致的耐药首当其冲.虽然针对突变位点设计新的酪氨酸激酶抑制剂是可供选择的克服耐药研究的一条思路,并已取得一定成果；但是,从另一个角度考虑,如果能有化合物可以将CML细胞中的BCR/ABL蛋白清除掉,就可跳出以往通过抑制BCR/ABL蛋白活性而发挥作用的思路,这是一条全新通过靶向BCR/ABL蛋白治疗CML的策略.其基本出发点是：利用小分子化合物诱导CML细胞中的泛素化蛋白酶体降解途径或溶酶体蛋白降解途径将BCR/ABL融合蛋白降解掉,从而达到治疗效果.近年来,沿着这条策略已有些许发展,我们课题组也在这方面做了点工作.本文对近年来报道的一些能够诱导BCR/ABL蛋白降解的小分子化合物的效应及其作用机制进行了简要总结,其目的在于揭示新的BCR/ABL蛋白降解通路和新的治疗靶点,也为今后开发靶向BCR/ABL蛋白降解的小分子指明方向.
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