生物碱是一类重要的天然产物,具有变化多样的化学结构和多种多样的生物活性,如抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗寄生虫、镇痛、抗心血管疾病等。生物碱主要产生于植物,但是在微生物中也有大量产生,特别是真菌。天然产物生物合成研究即是在分子水平上揭示自然是如何利用级联有序的酶催化反应将小分子化合物如羧酸、单糖、氨基酸等组装成结构复杂的天然产物的过程,然后在理解了生物合成机制的基础上,通过利用生物学技术对天然产物的生物合成途径进行合理的改造,从而产生“非天然”的天然产物。本研究选择了一系列含有β-甲基色氨酸的吲哚生物碱如抗肿瘤药物链黑菌素、海洋霉素、FR-900452等为目标化合物,克隆它们的生物合成基因簇,通过系统的体外酶学研究阐明了(2S, 3S)-和(2S,3R)-β-甲基色氨酸立体选择性生物合成的酶催化反应机制；基于对链黑菌素生物合成途径的解析,通过微生物遗传学的技术和手段对链黑菌素的生物合成途径进行改造,并结合酶催化反应,获得了一系列链黑菌素的衍生物,其中包括高活性低毒性的衍生物。利用代谢工程和组合生物合成技术改造天然产物为拓展天然产物的结构多样性提供了一条新的途径。