帕金森疾病(Parkinsons disease)是全球第二高发病率的神经退行性疾病。现今研究表明,α-synuclein是帕金森疾病标志之一路易小体(Lewy body)的主要成分,其聚集引起细胞的死亡。而最新临床研究表明,Retromer组成之一VPS35上的D620N突变与家族及偶发性帕金森疾病相关。由于帕金森疾病的机理复杂,其致病机制仍然十分不明晰。而模式生物如酿酒酵母及秀丽隐杆线虫,具有简单易操作,以及具有高保守的信号通路等优势,是一个了解基因的信号通路的良好系统。本实验在酵母模型中发现,虽然酵母来源的scVPS35在酵母中的过表达和敲除均无产生明显的毒性,但其过表达会引起酵母囊泡形态的改变,从而可能引致功能的失常。更重要的是,scVPS35 D686N过表达会引起α-syn毒性增强,scVPS35野生型会导致α-syn的聚集减少,而D686N位点的突变会增强α-syn的聚集。进一步在线虫模型中发现,人类来源的hVPS35野生型并无毒性,而对应的D620N位点上的突变在正常情况下会引起运动异常,同时轻微地缩短线虫寿命,但在胡桃醌引起ROS上升的条件下,突变的毒性增强。这是首次建立VPS35毒性的模型。建立帕金森疾病相关基因VPS35的酵母及线虫模型,能在一定程度上模拟疾病中基因的作用,了解VPS35的作用机理,为临床治疗提供更多的认识。