【摘 要】
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烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)由不同的α 和β 亚基组装成很多种亚型, 每种亚型都有截然不同的药理学特征.由于缺乏针对各种亚型的高选择性配体化合物,要研究和阐明各种各样的nAChRs亚型的精细结构和功能面临诸多挑战.α6亚基在脑中并不是广泛分布的,但却在中脑部分的多巴胺能神经元区域富集表达,这个区域是与愉快、奖赏与心情控制密切相关的区域,这意味着α6* nAChRs在药物引起的成瘾与情绪控制等的
【机 构】
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The University of Queensland, Institute for Molecular Bioscience, Brisbane, QLD 4072 Australia
【出 处】
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第十一届中国生物毒素研究及医药应用年会
论文部分内容阅读
烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)由不同的α 和β 亚基组装成很多种亚型, 每种亚型都有截然不同的药理学特征.由于缺乏针对各种亚型的高选择性配体化合物,要研究和阐明各种各样的nAChRs亚型的精细结构和功能面临诸多挑战.α6亚基在脑中并不是广泛分布的,但却在中脑部分的多巴胺能神经元区域富集表达,这个区域是与愉快、奖赏与心情控制密切相关的区域,这意味着α6* nAChRs在药物引起的成瘾与情绪控制等的调控中起关键作用.由于缺乏α6β2* nAChRs特异的药理学分子探针,α6β2*受体在成瘾中所具有的重要作用机制还不清楚,以致对成瘾等机理的了解知之甚少.本文介绍我们发现的一个新颖α-芋螺毒素TxIB,是特异阻断α6/α3β2β3(α6β2*)乙酰胆碱受体的高选择性强阻断剂,其半阻断剂量仅为28 nM.1μM TxIB几乎完全阻断了由配体Ach门控的大鼠α6/α3β2β3 nAChR开放产生的电流,洗脱很快.可是,比之高10倍浓度的毒素TxIB (10 μM),对其非常接近的α3β2,α6/α3β4,α3β4亚型却没有任何阻断活性,对其余的神经型亚型α7、α9α10、α2β2、α2β4、α4β2、α4β4,以及肌肉型Mα1β1δε乙酰胆碱受体都没有阻断活性.因而,TxIB是迄今发现的、选择性最好的α6/α3β2β3亚型的阻断剂,是唯一能将α6/α3β2β3亚型和其他所有亚型区分开的新化合物,尤其是能将过去无法区分的α6/α3β2β3与α3β2亚型区分开,这在神经科学以及神经疾病的研究、诊断和治疗领域具有非常重要的意义.TxIB含有16个氨基酸,其核磁共振(NMR)三维结构已解析清楚,对其高选择性的分子机理进行了深入研究.研究表明,α6/α3β2β3 nAChRs是治疗烟瘾和毒瘾的新型药物作用靶点,α6/α3β2β3nAChRs的阻断剂在动物模型上显示出极强的戒烟、戒吗啡与可卡因毒瘾的治疗效果.因而,我们发现的α6/α3β2β3受体的特异阻断剂α-TxIB,将是宝贵的工具药,更重要的是TxIB将有可能直接开发为戒烟戒毒的创新药物.有关TxIB的研究成果,已在2013年J Biol Chem (JBC)上发表(Sulan Luo* et al,JBC,2013,288(2)：894-902).
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