遗传多样性是个体表型多样性的基础,也决定了个体是否存在缺陷。很多关键基因因遗传物质变异而导致功能的改变,可能会在一个家族中导致遗传病。由于亲代所遗传的致病基因或遗传物质受到外界物理、化学因素的影响发生改变所导致的疾病,称之为遗传病。本研究观察了一个来自中国云南的大型先天性眼白化病1型家系,家系中有六代人共113个成员,在该家系中每代直系成员中均有少量患有遗传病的个体出现,患者最为突出和一致的表型是眼球震颤和眼底色素沉积减少,是典型的家族遗传病模型。通过高通量测序技术、全基因组序列比对和Perl编写脚本筛选突变的方法,系统深入地分析了该家族中患病者和携带者的全基因组,寻找该家族中引起眼白化病的遗传变异。通过比较患病者、携带者与健康人的基因组以及一代测序验证,在一个重要基因GPR143上所有患病者和携带者都发现了同一个长片段的功能缺失。该缺失长74bp位于基因GPR143的第一外显子上,而无累及家系成员中没有发现该缺失。功能分析表明,这个缺失导致基因GPR143的蛋白翻译提前终止,突变后基因GPR143不能翻译出正常功能的蛋白质。正常基因GPR143编码有404个氨基酸的蛋白质,而突变后的基因GPR143编码的蛋白质只有74个氨基酸。基因GPR143是眼球发育、眼底色素沉着过程中的关键基因,编码的蛋白质靶向色素细胞中的黑素体并参与细胞内的信号传导。基因GPR143功能的丧失很有可能引起眼球发育和眼底色素沉着的异常,很多研究结果也表明基因GPR143上的变异是导致眼白化病的原因。在本研究中,通过高通量测序技术获取该家系人员的全基因组信息;通过全基因组序列比对的方式寻找样本基因组的异常突变,再根据孟德尔遗传定律为基础用Perl编写脚本筛选比对的突变;通过功能分析确定在该家系中的致病变异;最后对整个家系所有样本进行变异位点测序分析,确定携带个体与无受累个体上该基因的变异情况。针对家系所有成员的基因突变与家系图谱中致病和受累者的关系分析,发现基因型和表型完全吻合。综合各方面的实验证据,可以确定所发现的位于基因GPR143上的大片段缺失就是在该家系中导致遗传病的直接原因。结论:在所观察的先天性眼白化病家系中,发现的这个位于基因GPR143上的大片段缺失可引起一种变异形式的眼球白化并且伴随着眼球震颤,给患病者造成严重的视力障碍。该功能性的变异在全球眼白化患病者中是首次被发现,该研究结果不仅丰富了基因GPR143的突变谱,更加强调了基因GPR143对于眼球发育、眼低色素沉积的重要作用。对于未来的功能研究,临床诊断,鉴别诊断和遗传咨询提供了重要的家系遗传学数据。