雷帕霉素对PCOS大鼠模型卵巢形态及功能的影响

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背景多囊卵巢综合征(PCOS)是妇科临床工作中最常见的生殖内分泌代谢性疾病之一,其临床表现多种多样,其主要特征为高雄激素血症、肥胖、月经紊乱及不孕等。目前PCOS的病因及发病机制尚不清晰,研究表明,PCOS大鼠卵巢组织中m TOR磷酸化及下游蛋白高于正常大鼠,故PCOS的发生发展可能与m TOR信号通路异常激活有关。雷帕霉素是一种免疫抑制剂,也是m TOR的特异性抑制剂,研究表明,应用雷帕霉素处理离体的PCOS大鼠的颗粒细胞,颗粒细胞增多,故抑制m TOR信号的过度表达有可能作为减少PCOS发生发展的治疗靶点。因此本研究通过构建多囊卵巢综合征大鼠模型,应用不同浓度雷帕霉素处理PCOS大鼠模型,继而探讨雷帕霉素对PCOS大鼠模型卵巢形态及功能的影响。目的构建多囊卵巢综合征大鼠模型,探讨雷帕霉素对PCOS大鼠卵巢形态及功能的影响。方法选取65只6周龄清洁级SD大鼠称重后采用随机区组方法分为空白组(15只)、对照组(15只)及模型组(35只),模型组每日颈背部皮下注射60mg/kg脱氢表雄酮(DHEA)与0.2ml注射用大豆油,对照组皮下注射溶剂,连续注射28天,建立PCOS大鼠模型。造模成功后将模型组(30只)分为模型对照组(等体积0.9%氯化钠注射液)、低剂量雷帕霉素组(1mg/kg)、高剂量雷帕霉素组(10mg/kg),连续28天。禁食水12h,10%水合氯醛麻醉后,(1)尾静脉取血测量血糖值。(2)腹主动脉采血,分离血清,采用酶联免疫吸附法测量血清中雌二醇、孕酮及睾酮的浓度。(3)取出双侧卵巢,HE染色观察大鼠卵巢组织的变化。(4)采用Masson染色了解卵巢组织纤维化情况。(5)应用免疫组化法测量卵巢组织中m TOR的相关通路蛋白m TOR、p-m TOR及p-P70S6的变化。(6)TUNEL法检测卵巢组织中荧光强度的变化情况,了解卵巢组织中细胞凋亡情况。(7)称量各组大鼠的体重。(8)制作阴道涂片,在显微镜下观察各组大鼠动情周期的变化情况。结果1.PCOS大鼠动情周期出现紊乱,卵巢组织中卵泡呈现多囊样变化,体重、卵巢重量及体积明显高于对照组,而给予雷帕霉素处理后明显降低(P<0.05),且卵巢组织多囊样变化明显减轻。2.PCOS大鼠血糖、E2及T值明显高于对照组,而给药后降低(P<0.05)。3.给药后卵巢组织纤维化阳性面积的值较对照组及PCOS大鼠升高(P<0.05)。4.免疫组化染色显示各组大鼠中m TOR蛋白的OD值与对照组无统计学意义(P>0.05)。PCOS大鼠卵巢中p-m TOR蛋白的OD值高于对照组、低剂量组及高剂量组(P<0.05)。PCOS大鼠卵巢中p-P70S6蛋白的OD值与对照组无统计学意义(P>0.05),而给药后比对照组减少,且高剂量减少更甚(P<0.05)。5.卵巢组织TUNEL检测细胞凋亡中,PCOS大鼠卵巢较对照组及雷帕霉素组高(P<0.05)。结论1.雷帕霉素使脱氢表雄酮诱导的大鼠模型体重、卵巢质量与体积减轻,激素水平降低、卵泡多囊样改变减轻、卵巢组织细胞凋亡减少及m TOR磷酸化及下游蛋白减少,这可能与雷帕霉素抑制m TOR信号通路的异常激活有关。2.雷帕霉素可能会增加卵巢组织间质纤维化,使大鼠体重、卵巢质量及体积低于正常大鼠,但其改善PCOS大鼠卵巢组织多囊样改变及激素水平变化,故雷帕霉素可能对PCOS疾病有一定的治疗作用,并且该研究为进一步探讨雷帕霉素对PCOS疾病的影响提供思路。
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