目的通过计算机辅助药物设计,对双-1,4-二氢吡啶类化合物的抗肿瘤虚拟靶蛋白进行筛选,随后,设计并合成一系列双-1,4-二氢吡啶类化合物（II）;在保留1,4-二氢吡啶母核结构的基础上,对其结构进行适当修饰,得到具有一定药理活性且结构新颖的化合物。一方面可扩大1,4-二氢吡啶类化合物的生理药理应用范围,另一方面可为抗肿瘤药物的研发提供理论和实验基础。方法首先,利用反向分子对接技术,选取1,1’-二苄基-3,3’-二氰基-1,1’,4,4’-四氢-4,4’-联吡啶（IIa）为初始结构,对表皮生长因子受体（EGFR）、环氧合酶（COX）、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、成纤维细胞生长因子受体-1（FGFR-1）、基质金属蛋白酶（MMP-7）、法尼基转移酶（FTase）等6个靶蛋白进行筛选。确定靶蛋白后,通过筛选研究,得到拟合成的目标化合物结构。其次,以3-氰基-1,4-二氢吡啶为光反应原料,通过分析光源、光照方式和溶剂等因素对合成目标产物的影响,确定了衍生化合物合成的条件并利用一种更加温和的可见光催化C-C偶联合成法合成了20个目标化合物,所合成化合物结构都经过X-射线单晶衍射（X-ray）、电喷雾质谱（ESI-MS）、核磁共振(¹H、¹³C NMR)准确表征,并通过自由基捕获实验等一系列控制实验,对双-1,4-二氢吡啶类化合物的光合成机理进行了探讨。最后,采用四甲基偶氮唑盐比色法（MTT法）,对所合成的双-1,4-二氢吡啶类化合物的生物活性进行了初步评价。结果1双-1,4-二氢吡啶（IIa）与6个肿瘤靶蛋白筛选的结果显示,其与EGFR、VEGFR-2和FGFR-1具有较高的结合能力,其结合能ΔG=-5.61、-7.13和-5.87 kcal/mol,结合方式主要是以疏水作用力、范德华力和氢键为主,这与原始配体与靶蛋白的结合相似,可作为II可能的抗肿瘤靶点;2将所设计的42个含有不同取代基的双-1,4-二氢吡啶类化合物（II）分别与EGFR、VEGFR-2和FGFR-1这3个肿瘤靶点进行对接研究,结果提示R取代基为取代苄基或短链的烷基、环烷基时,配体小分子与受体蛋白结合能较强,通过对比筛选,最终确定了20个目标化合物（IIa-IIt）的结构;3拟合成化合物的最优条件方法为,以1-号位不同取代的3-氰基-1,4-二氢吡啶为光反应原料,在氩气保护下,溶剂为乙醇,410 nm的LED作为光源,光照72 h后得到不同取代的偶联产物,该方法操作简单,收率可达80%⁹0%;4双-1,4-二氢吡啶类化合物（II）抗肿瘤活性研究结果表明,该类化合物具有明显抑制肿瘤细胞增殖的活性,其中,1,1’-双-（4-氟苄基）-3,3’-二氰基-1,1’,4,4’-四氢-4,4’-联吡啶（IId）、1,1’-双-（4-溴苄基）-3,3’-二氰基-1,1’,4,4’-四氢-4,4’-联吡啶（IIi）、1,1’-双-（4-甲基苄基）-3,3’-二氰基-1,1’,4,4’-四氢-4,4’-联吡啶（IIk）和1,1’-双-（3-甲氧苄基）-3,3’-二氰基-1,1’,4,4’-四氢-4,4’-联吡啶（IIq）等结构表现出良好的肿瘤抑制活性,对Hep-G2、A549和A549/Tax三种细胞株的IC₅₀大多低于100μmol/L,而化合物IIb、IId和IIi对耐药株A549/Tax的抑制活性均高于阳性对照药物紫杉醇（Taxol）。结论1利用分子对接方法,确定了双-1,4-二氢吡啶的抗肿瘤活性靶点为EGFR、VEGFR-2和FGFR-1;在分析对接结果和对接模式的基础上,完成了目标化合物的设计,构效关系研究结果与分子对接计算的结果基本一致。2以光催化偶联反应为基本合成原理,成功地建立了通过光催化诱导1,4-二氢吡啶的C-C偶联液相合成体系,与以往采用的电化学合成方法相比较,产率更为稳定并且更易于大量的制备。3经体外生物活性测试表明,双-1,4-二氢吡啶类化合物能有效抑制Hep-G2、A549和A549/Tax三种肿瘤细胞的生长,其中部分取代苄基的双-1,4-二氢吡啶对A549/Tax耐药细胞株的抑制活性高于阳性对照药物组。图21幅;表17个;参144篇。