二甲基精氨酸二甲胺水解酶（Dimethylarginie Dimethylaminohydrolase,DDAH）是一种胞浆蛋白酶,包括DDAH-1和DDAH-2两种亚型,能特异性水解内源性一氧化氮合酶（NOS）抑制物一甲基胺-L-精氨酸（MMA）和非对称二甲基胺-L-精氨酸（ADMA）而上调NOS活性,对治疗由NOS功能紊乱引发的疾病有着重要的意义。大量的DDAH-1及与其抑制剂复合物晶体结构被解析,使我们可以在原子水平上了解DDAH-1的结构以及与其抑制剂的结合模式和相互作用。但是,静态的结构分析对研究DDAH-1与其抑制剂相互作用时构象的动态变化过程是十分有限的。本论文运用分子对接和分子动力学模拟方法,研究DDAH-1与其抑制剂亚胺基烯丁基-L-鸟氨酸（L-VNIO）、亚胺基丙基-L-鸟氨酸（Me-L-NIO）和甲氧乙烷基-L-精氨酸（L-NMEA）的结合模式和相互作用,从而深入了解DDAH-1的结构和功能的关系,并根据计算结果设计了抑制效果更强的亚胺基苯乙基-L-鸟氨酸（Ph-L-NIO）,希望这能对治疗NOS功能紊乱的药物设计提供参考。论文主要包括以下几个方面的工作:1.X-ray和NMR实验已经给出了DDAH-1的三维结构,利用分子力学和分子动力学方法,采用Discover-3程序优化DDAH-1的三维结构;运用Builder程序设计配体L-VNIO、Me-L-NIO、L-NMEA和Ph-L-NIO,并用Gaussian03程序B3LYP/6-31G（d, p）水平对所有配体初始几何结构进行结构的优化。2.从Frey的文献得知DDAH-1的活性口袋主要由以下氨基酸残基构成:Asp72、Phe75、Asp78、Arg97、Arg144、His172和Asp268,这里将不需再使用任何理论方法进行搜索。分子对接采用Affinity程序,分别从收集到的10个最优构象中选取能量最低的构象作为动力学模拟的研究对象（L-DDAH-1、M-DDAH-1、N-DDAH-1和P-DDAH-1）。3.运用Discover-3对复合物（L-DDAH-1和N-DDAH-1）进行动力学模拟。研究DDAH-1与其抑制剂（L-VNIO和L-NMEA）的相互作用和结合模式,结果表明L-VNIO比L-NMEA对DDAH-1的抑制效果强,得到了与实验中测得IC₅₀值大小一致的结果。4.运用Discover-3对复合物（M-DDAH-1和P-DDAH-1）进行动力学模拟。研究DDAH-1与其抑制剂（L-VNIO、Me-L-NIO和Ph-L-NIO）的相互作用和结合模式,结果表明:L-VNIO比Me-L-NIO对DDAH-1的抑制效果强,得到了与实验中测得IC₅₀值大小一致的结果,并且所设计的Ph-L-NIO对DDAH-1的抑制效果最强。