【摘 要】
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背景与目的:结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤,其全球发病率排名第三位,死亡率排名第二位。由于结肠癌早期无明显特异性的临床症状,且缺乏早期诊断的分子标志物,大部分患者确诊时已经进入中晚期阶段。随着肿瘤公共数据库的日益完善,越来越多研究者通过生物信息学分析挖掘影响肿瘤发生发展的关键分子。本研究旨在通过生物信息学方法筛选影响结肠癌发生发展的核心基因,选择核心基因中结肠癌组织显著高表达的DPEP1基因,用
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背景与目的:结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤,其全球发病率排名第三位,死亡率排名第二位。由于结肠癌早期无明显特异性的临床症状,且缺乏早期诊断的分子标志物,大部分患者确诊时已经进入中晚期阶段。随着肿瘤公共数据库的日益完善,越来越多研究者通过生物信息学分析挖掘影响肿瘤发生发展的关键分子。本研究旨在通过生物信息学方法筛选影响结肠癌发生发展的核心基因,选择核心基因中结肠癌组织显著高表达的DPEP1基因,用临床组织样本验证DPEP1在结肠癌组织与癌旁正常组织中的表达水平,并分析其表达水平与临床病理特征因素相关性,探讨核心基因中相关性最高的DPEP1和ASCL2基因在结肠癌细胞中的相互调控机制,阐明DPEP1在结肠癌细胞增殖和化疗药物耐药性方面的作用。研究方法:1.从GEO数据库下载GSE23878、GSE37182和GSE74602三个数据集,利用R语言进行差异表达分析、加权基因共表达网络分析和韦恩分析来筛选结肠癌核心基因;应用TCGA数据库中结肠癌数据集对核心基因进行表达水平验证;利用R语言对核心基因进行GO富集分析、KEGG信号通路分析;最后对核心基因行Pearson相关性分析。2.利用定量反转录聚合酶链锁反应方法检测144例结肠癌组织中DPEP1的m RNA水平,根据中位值分为高、低表达两组,结合患者临床病理特征因素,分析DPEP1表达水平和结肠癌患者临床病理特征的相关性。3.利用免疫组织化学染色和蛋白质印迹的方法分析DPEP1、ASCL2在结肠癌组织及癌旁正常组织中的表达情况;应用ASCL2蛋白稳定及降解实验分析结肠癌细胞中DPEP1对ASCL2表达的影响;利用蛋白质印迹、定量反转录聚合酶链锁反应和双荧光素酶报告基因实验分析结肠癌细胞中ASCL2对DPEP1表达的影响。4.利用蛋白质印迹实验分析DPEP1对干性相关分子表达水平的影响;应用MTT加药实验分析DPEP1对结肠癌细胞化疗药物耐药性影响。5.利用MTT和克隆形成实验分析DPEP1对结肠癌细胞增殖的影响;运用裸鼠皮下成瘤模型分析DPEP1对肿瘤生长的影响。研究结果:1.从GSE23878、GSE37182和GSE74602三个数据集筛选出89个共有差异表达基因、90个和肿瘤表型密切相关共有模块基因,最终获得11个结肠癌核心基因（STC2、TRIP13、TESC、SLC7A5、TPX2、ARID3A、ASCL2、NKD2、GPT2、DPEP1和MMP3）。其中DPEP1在结肠癌组织中差异表达显著,与ASCL2相关性最高（R=0.6）。2.DPEP1表达水平差异与肿瘤分化程度（P＜0.001）、有无淋巴结转移（P=0.041）和TNM分期（P=0.042）有统计学意义,而与性别（P=0.617）、年龄（P=0.054）、T分期（P=1）和M分期（P=1）无统计学意义。3.DPEP1、ASCL2在结肠癌组织中高表达。在结肠癌细胞中DPEP1抑制ASCL2蛋白的泛素化降解,转录因子ASCL2增加DPEP1启动子转录活性,增加DPEP1表达水平,从而形成DPEP1/ASCL2正反馈回路,维持结肠癌细胞中DPEP1、ASCL2高表达水平。4.在结肠癌细胞中,DPEP1可以调节干性相关分子,并以ASCL2依赖的方式增强结肠癌细胞对伊立替康、奥沙利铂的耐药性。5.DPEP1可以促进结肠癌细胞增殖及裸鼠皮下肿瘤生长。研究结论:1.筛选出11个参与结肠癌发生发展的核心基因,其中DPEP1、ASCL2相关性最高。2.DPEP1表达水平与结肠癌患者临床病理特征因素（肿瘤分化程度、有无淋巴结转移和TNM分期）相关。3.在结肠癌细胞中,DPEP1通过与ASCL2形成DPEP1/ASCL2正反馈环的方式维持细胞中DPEP1和ASCL2高表达水平,从而增强结肠癌细胞对化疗药物的耐药性,促进结肠癌细胞增殖。
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