大观霉素是由壮观链霉菌产生的氨基环醇类抗生素,临床上主要用于治疗急性淋病,同时也可作为兽药和农药使用。随着近年来国家推行仿制药一致性评价,对原料药的要求提高到了一个新的水平。本文主要从工艺参数控制的角度出发,以现行最高的质量标准(EP)为要求,通过对生产提取工艺的优化,达到提高原料药质量的目的。首先,采用多批次平行考察的方式,考察了发酵液预处理过程中温度、pH值和时间因素对杂质A、D、E的影响,得到温度20℃、pH 6.61、停留时间24 h的临界控制点。通过对D152离子交换树脂吸附解析过程的考察得到了有关物质的变化曲线,该树脂对杂质A、D、E去除率分别为21.3%、7.7%、7.4%。结合生产情况考察了结晶溶剂、用量、温度对浓缩液结晶中有关物质的影响,确定了 3.5倍量的丙酮、温度30℃的结晶条件。通过对有关物质变化规律的考察,得到了更优的工艺条件,最终产品的杂质A<0.5%、D<0.5%、E<1.0%。其次,通过对活性炭吸附内毒素的影响因素考察,确定了在1.5%的活性炭加入量、吸附20 min的工艺条件下可获得97%以上的内毒素去除率,解决了发酵异常批次成品内毒素易超标的问题。考察了3～10KD规格中空纤维超滤膜,其对盐酸大观霉素的透过率在85~100%,经超滤后的料液内毒素含量小于0.09 EU/mL,去除率接近100%,为超滤除内毒素的生产设备选型提供理论依据。最后,通过对纳滤水洗脱盐过程进行考察,得到水洗量与电导率、炽灼残渣含量变化曲线,当水洗量>4倍、电导率变化率<10%后料液中的残渣含量趋于稳定。应用L16(43)正交实验设计方法,对结晶工艺中影响最终产品的炽灼残渣含量与堆密度的因素进行考察,确定工艺参数为结晶浓度150000 U/mL、溶剂加入速度1.5 m3/h、结晶温度30℃,得到了残渣含量<1.0%、堆密度>0.70 g/mL、颗粒流动性好的产品。通过本文确定了国家新政策下大观霉素产业化的提取方法,得到了产品质量较高、稳定性较好的生产工艺。