目的和意义:山豆根碱B是从中药山豆根中分离得到的一类具有抑制三阴性乳腺癌活性的新骨架化合物,课题组前期以(-)-Cytisine和(-)-Maackiain为原料,通过仿生合成的方法对其进行了合成研究。但是,由于Flavonoid类化合物(-)-Maackiain难于大量获得,使得山豆根碱B的进一步合成和生物活性研究受到限制。本课题在前期研究的基础上,将(-)-Maackiain替换为一系列具有较好生物活性的其他天然Flavonoids类化合物,通过分子对接技术指导Cytisine-Flavonoid骨架化合物及其衍生物的构建,并对其合成进行研究,利用三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞对合成化合物的抗肿瘤活性进行测定并对其构效关系进行探讨,为具有较好生物活性的该类型先导化合物的发现提供依据。研究方法:首先,根据前期研究构建了一系列具有Cytisine-Flavonoid骨架的化合物,针对三阴性乳腺癌细胞靶点,利用分子对接技术对其进行虚拟筛选;其次,对前述Cytisine-Flavonoid骨架化合物及其衍生物进行合成研究;随后,利用人乳腺癌MDA-MB-231细胞模型,使用MTT法对获得化合物的抗肿瘤活性进行测定,并与分子对接结果进行比较;最后,对该类型化合物的构效关系进行探讨。研究成果:利用分子对接技术构建了一系列Cytisine-Flavonoid骨架化合物及其衍生物,并以天然化合物(-)-Cytisine和一系列Flavonoids类化合物为反应原料,通过氨基甲基化反应对其进行了合成。体外活性测定结果显示所合成化合物对MDA-MB-231细胞均具有良好的细胞毒性,与之前的分子对接模拟结果基本相符,并对其构效关系进行了进一步的探讨。所得结论:分子对接技术可以较好的对具有Cytisine-Flavonoid骨架的化合物及其衍生物的构建提供辅助,该类型化合物对人乳腺癌MDA-MB-231细胞具有较好的抑制作用。以5号位引入氯原子的(-)-Cytisine或以7-羟基黄酮为原料所合成的Cytisine-Flavonoid骨架化合物具有较好的抗肿瘤活性。学术意义和应用前景:在当今社会,乳腺癌现已经跃居为女性恶性肿瘤的首位。而三阴性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌亚型,作为一类高危的乳腺癌,目前还没有特有的针对三阴性乳腺癌的治疗方法,寻找一类新型的治疗该疾病的药物显得极为迫切。目前,天然化合物是发现和开发新的抗癌药物的重要来源。本课题以具有较好生物活性的(-)-Cytisine和Flavonoids类天然化合物为基础进行研究,利用分子对接技术、化学合成方法、体外活性测定实验和构效关系研究表明具有Cytisine-Flavonoid骨架的化合物及其衍生物对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞具有较好的细胞毒性。本研究工作对于寻找具有更好活性的抗肿瘤先导化合物,为将来开发新的治疗三阴性乳腺癌药物的研发提供更多的参考。