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免疫缺陷小鼠模型在生物医学研究中起到重要作用。NODSCIDIL-2rγ-/-(NSG)免疫缺陷小鼠的固有免疫系统对移植的人类细胞没有排斥反应,同时其适应性免疫系统也缺失,所以在制作人源化动物模型领域被广泛地应用。和小鼠相比,大鼠的生理和人的生理具有更高的同源性,大鼠模型在心脑血管疾病和肝脏疾病等研究中均优于小鼠,所以建立NSG大鼠具有重要意义。我们课题组前期获得了Prkdc和IL-2rγ纯合敲除的大鼠,并获得了成功表达人SIRPα(hSIRPα)的转基因大鼠,通过相互交配获得了类似于NSG小鼠的免疫缺陷大鼠模型NSG大鼠。和NSG小鼠一样,NSG大鼠体内缺失T细胞、B细胞及NK细胞,并且不排斥人的胚胎及造血干细胞。但是NSG大鼠的也表现出生长迟缓等发育不良的现象,成活率及繁殖率较低,限制了NSG大鼠的应用。为了解决这个瓶颈问题,我们建立了Rag1敲除大鼠,通过相互交配,获得了NODRag1-/-IL-2rγ-/-(NRG)大鼠。我们检测并分析了NRG大鼠和NSG大鼠外周血中T细胞、B细胞、NK细胞以及剩余细胞中hSIRPα与rSIRPα的的表达水平。结果显示:相对于WT大鼠,NRG大鼠和NSG大鼠T细胞、B细胞和NK细胞全部消失,而剩余的细胞,在NSG大鼠绝大部分(95%以上)为hSIRPα和rSIRPα双阳性细胞,在NRG大鼠绝大部分(97%以上)也是hSIRPα和rSIRPα双阳性细胞。NRG大鼠和NSG大鼠两组之间无统计学差异。我们分析比较了NRG大鼠和NSG大鼠在人胚胎干细胞的移植效率情况,结果显示:NRG大鼠和NSG大鼠两组移植肿瘤体积上无明显统计学差异。我们分析比较了NRG大鼠与NSG大鼠繁殖和发育方面情况,结果发现:NSG大鼠生育率是4.75只/胎,而NRG大鼠生育率是10.5只/胎,两组间有明显统计学差异。NRG大鼠在各个发育的时间段体重都明显高于NSG大鼠,两组间有明显统计学差异,NRG的大鼠毛发更加光泽,无腹胀、腹泻等表现,提示生长状态更佳。总之,我们新开发的NRG大鼠模型首次在大鼠体内同时敲除了Rag1和IL-2r丫基因,这两个基因同时敲除在免疫清除方面可以达到了 NSG大鼠和SG大鼠的免疫缺陷程度,同时还解决了NSG大鼠和SG大鼠的繁殖率低和生长发育迟缓的问题。由于NRG大鼠也转入了hSIRPα,进一步能提高免疫缺陷大鼠的移植效率,可以达到与NSG大鼠同样的移植效果。所以相对于NSG大鼠,NRG免疫缺陷大鼠将是未来免疫缺陷动物模型的发展方向。