【摘 要】
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目的多种拟除虫菊酯均可引起细胞和（或）小鼠体内PD样的病理改变,而3-苯氧基苯甲酸（3-PBA）是众多拟除虫菊酯的共同代谢产物,为了明确3-PBA是否是拟除虫菊酯诱发PD的关键物质,分别于体内和体外研究3-PBA对多巴胺能神经系统毒性作用,并寻找关键作用机制。方法1、采用液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）检测小鼠组织标本中FEN、3-苯氧基苯甲酸（3-PBA）和甲氰菊酸（TMCA）的药物浓度。
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目的多种拟除虫菊酯均可引起细胞和（或）小鼠体内PD样的病理改变,而3-苯氧基苯甲酸（3-PBA）是众多拟除虫菊酯的共同代谢产物,为了明确3-PBA是否是拟除虫菊酯诱发PD的关键物质,分别于体内和体外研究3-PBA对多巴胺能神经系统毒性作用,并寻找关键作用机制。方法1、采用液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）检测小鼠组织标本中FEN、3-苯氧基苯甲酸（3-PBA）和甲氰菊酸（TMCA）的药物浓度。通过羧酸酯酶（CEs）试剂盒检测小鼠各组织中的CEs含量。2、通过蛋白质印迹法（Western blot,WB）、免疫荧光（IF）和免疫组织化学（IHC）等分别检测FEN和3-PBA对SH-SY5Y细胞和小鼠体内PD相关的蛋白表达变化。3、通过多巴胺转运体-正电子发射断层成像（PET-DAT）,对小鼠进行自体对照实验,检测不同浓度3-PBA对小鼠脑内DAT影响。4、通过WB、IF和IHC等分别检测3-PBA对SH-SY5Y细胞和小鼠体内AEP剪切α-synuclein相关蛋白表达变化。结果1、LC-MS/MS检测显示,FEN进入体内后被代谢成为3-PBA和TMCA,不论是在脑组织还是血液中,3-PBA均出现了明显的生物富集现象;肝脏组织中的CEs浓度远远高于脑组织和空白对照组;脑组织中CEs的含量与空白对照组之间没有统计学差异。2、WB、IF和IHC检测显示,FEN和3-PBA均可在体内或体外引起总α-synuclein、α-synuclein单体、α-synuclein寡聚体以及磷酸化的α-synuclein表达增多,且3-PBA引起的病理改变更显著。3、PET-DAT和WB检测显示,低剂量的3-PBA可以引起小鼠脑内DAT的升高,中剂量的3-PBA引起小鼠脑内DAT的下降,高剂量的3-PBA对小鼠脑内DAT影响不大。4、WB、IF和IHC检测显示,3-PBA均可在体内或体外引起活化后的AEP和剪切后的N103片段增多,总α-synuclein、α-synuclein单体、α-synuclein寡聚体以及磷酸化的α-synuclein表达增多。结论1、3-PBA易在脑组织中出现生物富集现象;2、FEN和3-PBA均可在体内或体外引起PD样的病理改变,且3-PBA引起的病理改变更显著;3、不同剂量的3-PBA会引起DAT表达的不同变化。4、3-PBA通过激活AEP剪切α-synuclein形成N103片段,从而促进α-synuclein寡聚体的形成。
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