本研究分为两部分。　　 第一部分 基于黄酮醇骨架的新型HIV-1整合酶抑制剂的设计、合成及生物活性研究：　　 HIV-1整合酶为病毒复制所必需的三大基本酶之一，它为HIV-1病毒所特有，宿主体内没有相应的酶，其介导的整合过程是HIV病毒生命周期的重要环节。随着2007年第一个HIV-1整合酶抑制剂雷特格韦(Raltegravir)的上市，以整合酶作为靶标进行药物设计已经成为抗艾滋病药物研发领域的研究热点。　　 芳基二酮酸类化合物是第一类具有细胞内抗病毒活性的整合酶抑制剂，具有整合酶链转移抑制剂的两个必需药效团:疏水基团和金属离子螯合基团，但是其生物利用度不高，代谢稳定性差。黄酮醇结构含有与二酮酸类似的金属离子螯合基团，目前还没有文献报道通过对黄酮醇类化合物进行合理设计来研究其抑制HIV-1病毒的活性。基于整合酶抑制剂的药效团组成，本文设计合成了一系列黄酮醇类化合物，主要考察引入疏水结构的类型及取代位置对整合酶抑制活性的影响，并全面评估了这些化合物对整合酶的催化功能(3-P, ST)及其与细胞因子LEDGF/p75的相互作用以及HIV-1感染细胞活性的抑制作用。大部分化合物均表现出较强的HIV-1整合酶抑制活性，其中7-对氟苄基黄酮1-6(ST, IC50=4μM)、1-7(ST, IC50=7μM)及1-21(ST, IC50=7.6μM)显示出了良好的整合酶链转移抑制活性。我们还首次发现多羟基黄酮具有LEDGF/p75-IN抑制活性，特别是C-7位引入亲水片段及儿茶酚的结构对LEDGF/p75-IN活性起着至关重要的作用。在细胞水平抗病毒实验中，化合物1-15显示了较好的抑制HIV-1病毒复制的活性(EC50=0.826μg/ml)和较高的治疗指数(TI＞242)，同时槲皮素衍生物也体现了良好的抗病毒活性(EC50在0.466-15.765μg/ml间)。同时，本文还发展了方便有效的合成方法，可以选择性地在酚羟基上进行单取代衍生化。　　 本论文基于整合酶链转移抑制剂的药效团结构，通过引入合适的疏水片断，发现了一系列黄酮类衍生物为新型HIV-1整合酶抑制剂，为发展新机理抗艾药物提供了新结构候选化合物。　　 第二部分 喹诺酮类c-Met激酶小分子抑制剂的设计、合成及活性研究：　　 c-Met是受体酪氨酸激酶家族中的一员，其活性失调在肿瘤发生及其获得侵袭性表型中都有重要作用，它促进了肿瘤的发生发展和转移并与肿瘤的耐药性息息相关。喹诺酮母核是药物化学中应用非常广泛的一类药性骨架，基于喹诺酮母核衍生的化合物具有良好的抗病毒、抗菌、抑制肿瘤细胞生长等多种生物活性。根据c-Met激酶小分子抑制剂的作用机制，我们课题组采用构像约束策略以喹诺酮为变构位点结合基团(TypeⅡ型c-Met激酶抑制剂)，设计合成了3种不同结构类型的化合物2-1、2-2和2-3。通过活性测试首次发现化合物2-1具有较好的c-Met激酶的抑制活性(10μmol，50％)，确证喹诺酮类化合物能够靶向c-Met介导的信号通路。因此，我们以化合物2-1为苗子化合物进行结构优化研究，通过引进不同的杂芳环作为与ATP结合口袋铰链区的结合片断，获得了一系列新结构的c-Met激酶抑制剂(抑制活性IC50＜10μM)，其中化合物2-6具有很好的c-Met激酶的抑制活性(IC50为30nM)。初步构效关系表明铰链结合区域片段的结构对活性影响较大，其中六元杂环苯并体系的结构活性最好。