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目的:⑴探索建立C57BL/6J小鼠顺铂耳毒性模型安全有效的方法。⑵探讨X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)过度表达能否在C57BL/6J小鼠体内拮抗顺铂耳毒性。
方法:①选择2月龄C57BL/6J小鼠24只,将其分成四组,每组6只。局部给药两组,通过左侧后半规管分别注射生理盐水及顺铂。这两组小鼠破坏右侧耳蜗后检测ABR,随即左耳给药;给药后第七天再行ABR检测,然后处死动物行耳蜗基底膜毛细胞计数。全身给药两组,腹腔注射40mg/kg的利尿酸后,其中一组肌肉注射0.3mg/kg的顺铂,另一组肌肉注射0.5mg/kg的顺铂。这两组小鼠于给药后第七天处死,行耳蜗基底膜毛细胞计数。②选择同源2月龄C57BL/6J小鼠27只,利用PCR技术分成野生(WT)小鼠及XIAP转基因(TG)小鼠,将其分成六组。WT小鼠6只通过左侧后半规管注射生理盐水,WT小鼠及TG小鼠各6只通过左侧后半规管注射顺铂。这三组小鼠破坏右侧耳蜗后检测ABR,随即左耳给药;给药后第七天再行ABR检测,然后处死动物行耳蜗基底膜毛细胞计数。WT小鼠3只通过双侧后半规管注射生理盐水,WT小鼠及TG小鼠各3只通过双侧后半规管注射顺铂。这三组小鼠于给药后第七天处死,行螺旋神经节细胞(SGC)计数及血管纹(SV)横截面积测算。
结果:⑴后半规管生理盐水组给药前后ABR阈移无统计学意义,后半规管顺铂组给药前后ABR阈移有统计学意义;后半规管顺铂组给药前后ABR阈移与后半规管生理盐水组相比有统计学差异。后半规管顺铂组毛细胞缺失数与后半规管生理盐水组相比有统计学差异,全身给药的两组动物毛细胞缺失数相比也有统计学差异。局部给药组给药后一周内全身情况良好,无死亡;全身给药组给药后一周内全身情况欠佳,每组各有4只死亡。⑵WT生理盐水组给药前后ABR阈移无统计学意义,WT顺铂组及TG顺铂组给药前后ABR阈移均有统计学意义,三组动物给药前后ABR阈移两两相比均有统计学差异。三组动物毛细胞缺失数及螺旋神经节细胞计数两两相比均有统计学差异,血管纹横截面积两两相比均无统计学差异。
结论:①后半规管给药是建立小鼠顺铂耳毒性模型安全有效的途径;全身联合应用顺铂和利尿酸极易造成小鼠死亡,不宜用来建立小鼠顺铂耳毒性模型。②顺铂可以造成小鼠听力损失、毛细胞及螺旋神经节细胞缺失,对血管纹横截面积无明显影响。XIAP过度表达可以在一定程度上拮抗顺铂所致的听力损失、毛细胞及螺旋神经节细胞缺失,对血管纹横截面积无明显影响。