胃癌（gastric cancer,GC）是常见的威胁人体生命健康的主要癌症之一,环境因素、饮食因素、幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori,Hp）感染以及遗传因素等参与了 GC发生和发展进程。目前普遍认为GC的发生发展经历非萎缩性胃炎、萎缩、肠上皮化生、异型增生,最终发展为GC,其发病机理虽然经过几十年的持续研究但仍然尚不明确。其中Hp感染会引起慢性胃炎并且是GC最强烈的危险因素,其他菌群也是肿瘤微环境的重要组成部分,但是胃内菌群与GC发生发展的关系远没有得到阐明。目前利用宏基因组学原理和高通量测序分析技术开展微生物与人类健康和疾病的研究已经起步,但是大部分研究主要基于肠道微生物展开,很少有学者关注消化道微生态在胃部疾病中的作用。GC除了致死率比较高外,还存在一个严峻问题就是其发病隐匿,并且早期GC的诊断十分困难,给患者造成了严重的生理及心理影响。代谢组学是近年来医学研究的一个热点,主要是通过先进的分析技术对生物体中的所有代谢产物进行分析,研究疾病发病机制及寻找早期诊断相关生物标志物。因此,本研究采用扩增子测序深入探讨GC和胃炎黏膜定植菌群,力图揭示浅表性胃炎、萎缩性胃炎和GC患者的胃内细菌群落结构和多样性以及存在的差异,胃内细菌群落构成是否受到解剖学区域化微环境等因素的影响。最终构建GC等胃部疾病形成的显著相关性菌群构成图谱,尝试挑选疾病显著性菌种。另一方面,本研究应用高效液相色谱-质谱技术（high performance liquid chromatography-mass spectrometry,HPLC-MS）对 GC 与胃炎患者的血清样本进行代谢组学检测,力图寻找潜在的与早期GC相关的小分子代谢标志物。首先利用酶法提取胃黏膜群落DNA,对细菌的V3-V4区域进行PCR扩增,基于Illumina Hiseq2500平台进行测序。利用FLASH、USEARCH等软件进行操作分类单元（OTU）聚类和物种注释。利用R、Muthur等软件进行生物信息学分析,比如 α-多样性、主成分分析（Principal components analysis,PCA）、LEfSe（LDAEffect Size）分析等。结果表明,浅表性胃炎、萎缩性胃炎和GC黏膜菌群在丰富度和多样性有一定的差别。并且GC、浅表性胃炎和萎缩性胃炎的黏膜中特征性菌群也有所不同,Prevotella（普氏菌属）、Neisseria（奈瑟菌属）、Lactobacillales（乳酸杆菌目）、Fusobacteria（梭杆菌门）等在GC黏膜中富集。H.pylori定植会改变胃黏膜菌群的结构。胃内不同区域（如胃体、胃窦和胃角）的胃内菌群构成具有不均一性特征,萎缩性胃炎的胃窦黏膜的菌群更接近于GC黏膜,暗示此区域可能为一个高癌变部位。另外,我们从GC及胃炎患者血液中提取血浆上清,基于高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）平台进行代谢物鉴定。通过R软件进行生物信息学分析,如 PCA 分析、正交偏最小二乘判别分析（Partial Least Squares Method-Discriminant Analysis,PLS-DA）、单变量分析等。在GC组织和胃炎（包括浅表性和萎缩性胃炎）极性组分之间鉴定出244种存在显著性差异的代谢物,在GC和胃炎非极性组分之间鉴定出了 9种差异代谢物。发现11种代谢物具有中等及以上诊断价值,主要包括4种氨基酸以及与氨基酸相关的衍生物和代谢物,乙酰胆碱、7-甲基鸟苷、二氢胸腺嘧啶、10-羟基癸酸以及目前报道较少的三种物质（劳丹碱、苯戊酮、东莨菪亭）。综上所述,本论文研究发现宿主胃黏膜菌群结构的变化不但在GC发生的最早期阶段即已发生,而且伴随并影响结GC的整个发生发展过程。本论文的研究成果提示,黏膜菌群的结构变化可能作为一个灵敏的生物学指标,用于监测宿主健康状态,预测和评价宿主罹患GC的风险。而本论文所揭示的与GC相关的菌群结构变化特征也将有助于更深入地研究宿主和胃黏膜菌群之间在代谢和免疫等方面的相互作用,并揭示菌群在GC发生发展过程中的作用。从更深层次上,基于超高效液相色谱-高分辨质谱联用技术的代谢组学研究平台,对GC和胃炎患者的血液进行代谢组学分析,寻找能够用于GC早期诊断的特异性的小分子代谢物,同时从代谢水平研究GC的发病机制及治疗的新靶点。