【摘 要】
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G-四链体是由富含鸟嘌呤的碱基序列通过Hoogsteen键形成的由两个或以上G-四分体平面堆叠而成的非经典二级结构。G-四链体结构广泛存在于端粒、启动子区、以及编码和非编码的转录组区。G-四链体因其结构的多样性和特殊性,使其具有潜在的生物学价值,并在非生物领域如功能材料,纳米技术方面也有很广阔的应用。因此,设计和发展靶向G-四链体的荧光探针具有重要的意义。围绕“靶向核酸四链体的荧光探针设计及应用研
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G-四链体是由富含鸟嘌呤的碱基序列通过Hoogsteen键形成的由两个或以上G-四分体平面堆叠而成的非经典二级结构。G-四链体结构广泛存在于端粒、启动子区、以及编码和非编码的转录组区。G-四链体因其结构的多样性和特殊性,使其具有潜在的生物学价值,并在非生物领域如功能材料,纳米技术方面也有很广阔的应用。因此,设计和发展靶向G-四链体的荧光探针具有重要的意义。围绕“靶向核酸四链体的荧光探针设计及应用研究”主要研究内容如下:1.筛选表征了一种物化性能优良的小分子荧光探针Cy-1G-四链体结构的特殊性及生理功能的重要性使得设计开发筛选靶向G-四链体结构的小分子荧光探针十分重要。目前已经报道了不计其数的荧光探针特异性识别G-四链体结构,然后对于高选择性和高灵敏度识别特定G-四链体结构的探针十分缺乏,使得对于某些特定G-四链体结构的重要生理功能及作用机理的研究步履维艰。为了解决这一问题,在合作课题组实验室研究靶向G-四链体荧光探针的基础上,设计筛选出了一款小分子荧光探针Cy-1,并利用紫外-可见吸收光谱和荧光光谱表征了它的基本性质。Cy-1在缓冲溶液中以一种形式存在,具有荧光背景低,光稳定性好等优良特点,并且其吸收和荧光光谱不受溶液环境,如p H、极性、金属离子的影响。对人乳腺癌细胞和宫颈癌细胞具有很好的抑制率。2.实现了对c-myc G-四链体结构的高选择性和高灵敏度识别由c-myc基因序列形成的G-四链体结构由于其在生物学中的重要生理功能和在纳米技术中的广泛应用而备受关注。迄今为止,缺乏能够同时识别高特异性和高灵敏度的c-myc G-四链体的探针。利用紫外-可见吸收光谱,荧光光谱,荧光寿命方法研究了小分子荧光探针Cy-1与G-四链体的特异性识别。Cy-1能够从其他各种G-四链体和非G-四链体中选择性的识别c-myc G-四链体结构,对c-myc G-四链体表现出超过1000-倍的荧光增强,检测限低至1 n M,而对其它的非G-四链体核酸几乎没有作用。并进一步研究了Cy-1与c-myc G-四链体的作用机制。荧光猝灭实验和核磁滴定实验验证了Cy-1能够作用于c-myc G-四链体的末端。这些成果为靶向c-myc G-四链体的探针设计提供了科学依据,同时有望将Cy-1和c-myc G-四链体联合应用于高灵敏生物传感器的构建。3.发现了Cy-1对脊髓小脑共济失调NOP56基因突变G-四链体的特殊作用机制脊髓小脑共济失调36亚型（SCA36）是一种神经退行性疾病,其发病机制主要由于NOP56基因上的六核苷酸片段GGCCTG的高度重复扩增。该段高GC含量的核酸序列能够形成大量的G-四链体结构,有可能是检测或治疗该疾病的重要靶标。目前该G-四链体的研究尚处于初始阶段,急需发展靶向作用的探针或活性化合物以推进相关研究的进程。本文通过CD光谱和核磁光谱验证了NOP56基因上的六核苷酸重复序列P21在生理缓冲溶液中能够形成两个G-四分体平面的反平行G-四链体结构。对比了包含P21 G-四链体在内的多种G-四链体模型与Cy-1的相互作用,发现只有P21 G-四链体结构能够诱导Cy-1产生手性,表明Cy-1与P21 G-四链体存在着特殊作用模式,而手性信号的出现意味着Cy-1很可能与P21 G-四链体存在沟槽键接模式。这一研究成果不仅为NOP56基因G-四链体的特异性配体的设计提供了新思路,而且也为该G-四链体的深入研究提供了工具。
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