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恩诺沙星是动物专用的氟喹诺酮类广谱抗菌药物，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、支原体、立克次(氏)体、需氧菌和一些兼性厌氧菌(甚至包括已经对其他抗菌药物产生耐药性的菌株)均有效。到目前为止，关于恩诺沙星在猪体内的药动学研究的报道已经发表了许多，这些研究从药物的不同剂型、恩诺沙星与其他药物之间的相互影响等方面进行了报道，但是，关于思诺沙星的生理药动学模型的研究却从未开展。生理药动学模型与传统药动学模型完全不同，主要表现在该模型中的各个房室已经被赋予了生理意义，比房室模型中的房室更加真实；同时其特有的预测外推功能允许研究者仅根据文献中发表的生理参数即可进行药物相关参数的种属间外推。为了更深入地研究恩诺沙星在猪体内的药动学过程、分布特征及其药动学参数在种属间的外推，本课题对此展开了研究，这也是国内兽医领域对生理模型在大动物上的首次研究。首先，对恩诺沙星进行猪体内的常规药动学研究以获取必要的参数，同时建立和完善现有的恩诺沙星在猪的各种组织中浓度的检测方法，随后进行了恩诺沙星在猪体内各组织中分布特征的研究，既为生理模型的建立准备了必要的参数，又可以为临床应用思诺沙星治疗猪的组织感染及避免恩诺沙星在猪可食性组织中的残留提供参考依据，最后，结合文献检索得到的猪的各个组织器官的生理参数和前面实验得到数据建立恩诺沙星在猪体内的生理模型，并在对该模型进行有效性和灵敏度分析后，将模型进行种属间的外推，即利用本模型获得的信息结合文献检索得到的绵羊的生理参数，进而预测恩诺沙星在绵羊体内的药物浓度。主要结果如下：
1.恩诺沙星在猪静脉注射给药后药动学参数的仿真模拟校验分析
给3头健康猪从耳缘静脉注射2.5mg/kg体重剂量的恩诺沙星注射液后，分别于0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8，12，16，24，36，48 h采血，通过HPLC方法检测不同时间点血浆中的药物浓度，并据此求算出相应的药动学参数。恩诺沙星在健康猪体内的最适药动学模型应为无吸收二室开放模型，主要药动学参数如下，t1/2α为0.323±0.035h，t1/2β为3.663±0.067h，AUC为5.723+_0.048mg/L·h，CL为0.437±0.004L/kg/h，V为1.215±0.050 L/kg。血药浓度与时间的关系可以用方程C＝1.153e-2.159t+0.906e-0.189t表示。同时，经检测发现诺沙星在猪体内代谢为环丙沙星的量很低，仅在一头猪的一个时间点在检测限附近检测到，此结果与已发表文献中的叙述相一致。采用专业仿真软件acslXtreme对实验中获得的药动学参数进行了现实模拟，通过对实测值与模拟值作图比较发现，实测值几乎均分布在模拟曲线上，表明实验获得的药动学参数是准确的，利用软件对药动学参数进行的仿真模拟校验是成功的，而且该结果可以对药物在机体内的变化过程进行模拟预测。
2.恩诺沙星在猪的多种组织的检测方法的建立
在确定2头健康猪体内无恩诺沙星存在后，将其屠宰，分别采集了心脏、肺脏、肝脏、肾脏、脾脏、肌肉和脂肪等组织，按照农业部发布的第236号公告中的相关程序建立了恩诺沙星在以上组织中的检测方法。本方法中，动物组织样品不必使用SPE固相萃取柱净化，所用流动相组成为0.05mol/L柠檬酸-0.1mol/L乙酸铵缓冲溶液：乙腈(83：17，V/V)，恩诺沙星和环丙沙星的保留时间分别为10和8min左右，绝对回收率基本上都在70％左右，变异系数在10％以内，定量限0.02μg/g，可达到国际残留法规委员会的要求。与现有方法相比，补充了心脏、肺脏和脾脏等组织中恩诺沙星和环丙沙星的检测方法，而且不使用SPE固相萃取柱，提高了效率。结果表明，本试验建立的检测方法完全可以满足对恩诺沙星在猪体内各组织中分布的研究的要求。
3.恩诺沙星在猪体各组织分布特征的研究
本实验设计了0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8，12，16，24，36以及48h共13个时间点，总计39头健康猪在给药后分别在相应的时间点进行屠宰，每个时间点宰杀3头猪，然后立即采集心脏、肺脏、肝脏、肾脏、脾脏、肌肉和脂肪等组织，并利用已建立的组织中恩诺沙星的检测方法进行药物浓度的测定。采用统计矩对各组织中的药动学参数进行计算，心脏、肺脏、肝脏、肾脏、脾脏、肌肉和脂肪的AUC分别为15.372±0.576、11.823±0.468、18.873±1.440、25.815±2.731、21.133±0.331、17.929±1.058和7.115±1.074(mg/L)·h；MRT为8.047±0.422、9.144±0.586、7.526±0.739、11.984±0.288、12.922±0.792、 10.845±0.239和17.181±5.563h;t1/2为5.576±0.293、6.337±0.406、5.215±0.512、8.305±0.200、8.955±0.549、7.515±0.165和11.906±3.855h。实验结果表明，肾脏组织中的药物含量最高，消除时间也相对较长。其次是脾脏、肝脏、肌肉。肝脏与肌肉中的药量相差不大。脂肪中的恩诺沙星虽然含量不高但是消除最慢。各组织中的恩诺沙星含量均高于血浆中的。仅肺脏、肝脏、肾脏、脾脏及肌肉组织可检测到少量环丙沙星的存在。实验所得之结论可对临床具体细菌感染的用药以及避免恩诺沙星在猪可食性组织中残留提供参考依据。
4.猪静脉注射恩诺沙星后生理药动学模型研究
本章通过检索大量的文献资料获得了猪的生理参数，并根据实验计算得到了恩诺沙星在脂肪、肌肉、肾脏和肝脏的分配系数，分别为1.2432、3.1328、4.5107和3.2977，在此基础上利用仿真软件acslXtreme成功建立了恩诺沙星在健康猪体内的生理模型，通过比较文献值、实验值和模拟值对模型进行了有效性验证，并以相对变化率为指标考察了心输出量、清除率和各组织的分配系数变化对模型敏感性的影响，发现心输出量的变化与血浆、脂肪、肝脏和肌肉中的药物浓度成反比，而与肾药浓度在8h前成正比，8h后成反比；清除率的改变与各组织中的药物浓度均成反比变化；脂肪组织分配系数的改变仅与其自身浓度变化是正比关系，而对其他组织则是在8h前成反比变化，8h后成正比变化；肾脏组织分配系数仅与肾药浓度成正比变化，对其他组织无影响；肝脏组织分配系数仅与肝药浓度成正比变化，对其他组织无影响；肌肉组织分配系数仅与其自身浓度是正比关系，与其他组织则都是在8h前成反比变化，8h后成正比变化.利用文献检索得到的绵羊组织器官的生理参数，将该模型外推到了绵羊，通过对比文献发表的思诺沙星在绵羊体内的血浆药物浓度数据，认为本模型可以成功地外推到绵羊。通过生理模型的模拟发现，恩诺沙星在绵羊的肝脏和肌肉中的浓度接近，肾脏较二者为低，脂肪中的药物浓度最低。