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目前我国药品上市后再评价研究尚属起步阶段。药品上市后质量评价体系不完善,很多药品的质量标准过于宽松,不能完全揭示出产品内在质量的差异。我国没有美国、日本那样的“药品制剂参比目录”,导致仿制药众多,但质量和疗效差异很大,药品替代性差。卡马西平片生产厂家众多,但其品质迥异。导致这种情况的原因之一在于其溶出标准宽松。中国药典2010年版(ChP 2010)二部CBZ片的溶出标准中转速高达150 rpm,USP 34中CBZ片的溶出标准介质中表面活性剂的用量高达1%(SLS)。可见,CBZ片急需建立具有较强产品区分力的溶出标准,CBZ片是一个较好的研究上市药品品质再评价的模型药物。本课题以22家上市CBZ片为研究对象,通过对不同厂家或同一厂家不同批号产品的集中检验、研究,构建出一种简单、可靠、高效的评价CBZ片品质的实验鉴别体系,提高CBZ片的产品品质,并为我国建立自己的“药品制剂参比目录”提供技术支持和保障。同时对药品深层次质量进行剖析,阐明CBZ片与进口原研药内在品质差异的原因,为CBZ片的研发和生产提供科学依据。本文首先检测了22家市售CBZ片的含量、硬度、崩解度、脆碎度等常规质量考察,每家片的各项检查基本符合ChP 2010规定,但各家片间的各项检查均有显著差异。同时考察了CBZ在不同介质中的溶解度、油水分配系数和小肠吸收系数等,初步了解了CBZ的理化性质和生物药剂学性质,为后续溶出方法的建立奠定基础。参照中、美、日法典CBZ片项下溶出标准,比较了市售CBZ片的溶出差异。虽然各家片溶出均符合ChP 2010要求,但曲线间差异较大；分别有2家和7家不符合美、日的溶出要求。对影响溶出的主要因素,如流体动力学(篮／桨法)、转速、介质等进行了详尽考察。结果表明,桨法75 rpm适合作为CBZ片溶出测试的动力学条件；CBZ片的溶出对生理pH值(1.2-7.4)不敏感：介质中阴离子、阳离子或非离子表面活性剂的比较表明,适宜的SLS浓度具有较好的区分力；另外,对介质的离子类型／强度等进行了考察,最终确定了拟采用的溶出方法。以比格犬为研究对象,考察了18家CBZ片的体内吸收。各家片的吸收差异较大,tmax:0.75-6.33 h,Cmax:1.23-4.74 pg·ml-1和AUC0-t:4.51-14.41μg·h·ml-1,绝对生物利用度的波动范围为47.9%-166.9%。考察了禁食、与食同服、食后2h和食前0.5 h不同给药时间对药物吸收的影响,结果表明,食物摄入与给药时间对CBZ片的生物利用度影响较大,为避免药物对胃肠的刺激和毒副作用,保证临床疗效,建议临床用药尽量于食后2h服用。通过IVIVR研究方法,确立了体内外品质均较高,可作为仿制药参比制剂的CBZ片,即T2；建立了区分力较强的体外分析方法,为制剂的体内研究提供依据。确定了CBZ片的溶出方法和限度标准为：桨法75 rpm,0.5% SLS水溶液900 ml为介质,检测波长285 nm,溶出限度：Q5min≦ 60%; Q60min≧75%。为阐明难溶性药物CBZ片品质差异的原因,并为其产品质量提供保证,本文分别从药物固态性质、辅料稳定性、主药与辅料的相容性、处方与工艺等方面,对影响产品内在质量差异的因素进行了考察。首先制备了CBZ生产中常用的两种无水晶型(CBZ Ⅰ和CBZ Ⅲ)和一个二水合物(DH),并采用粉末X射线衍射和DSC分析手段进行了确证。其次,对市售CBZ片内药物的固态性质进行了确证。结果表明,市售片中药物的晶型不一,21家中有16家片为CBZ Ⅲ,1家为CBZ Ⅰ型,4家为CBZ Ⅰ和CBZ Ⅲ的混晶,且不同厂家片中两种晶型的混合比例不同。再次,对CBZ不同固态性质进行了大鼠体内吸收研究。CBZ Ⅲ型、Ⅰ型和DH的绝对生物利用度随剂量的增加显著降低。给药剂量10 mg·kg-1时,CBZ Ⅲ型、Ⅰ型和DH的Fabs分别为82.99%,87.66%和92.62%。80 mg·kg-1时,分别为45.38%,56%和38.38%。药物稳定性考察表明,CBZ Ⅰ比CBZ Ⅲ易吸湿。可见,CBZ Ⅲ有相对较高的生物利用度和较稳定的理化性质,适宜作为CBZ的药用晶型用于生产。晶型药物的辅料应具有较好的稳定性,以免使药物发生转晶。片剂中13种常用辅料在高温、高湿和光照条件下均稳定的有乳糖、MCC、硬脂酸镁、L-HPC和Aerosil;13种辅料与主药的相容性表明,三元以上混合物的存放应防潮,以避免药物含量降低；粉末X-Ray技术结合DSC分析手段研究表明,硬脂酸和乳糖与CBZ可能存在配伍禁忌；淀粉由于其具有引湿性,高温下变黄等性质,不适宜作为晶型药物CBZ的辅料。MCC、L-HPC、PVP K30和HPMC K4M与主药相容性良好。处方中存在SLS时,其制备工艺不宜高温；处方量的乳糖为稀释剂时,显著改变制剂中CBZ的固态性质；处方量的MCC、L-HPC、C-PVP、PVP K30和HPMC K4M等对制剂中CBZ的固态性质无影响。工艺因素考察：在4-8 kg/cm2的压力范围内压片,混合物中CBZ的固态性状基本不受压力影响。湿法制粒时,干燥温度60℃为宜。干燥时间4h为佳。本论文建立了区分力较强的CBZ片的溶出方法,并剖析了市售产品质量差异的原因。研究结果将有利于CBZ产品品质的提高。研究方法将有助于其它难溶性药物产品品质的再评价研究。