【摘 要】
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通过可逆的磷酸化修饰蛋白质被认为是细胞信号传导中最普遍的调节方式,蛋白质酪氨酸激酶(PTK)和蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)掌控着该项调节。PTP在某些系统中起着抑癌作用,在细
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通过可逆的磷酸化修饰蛋白质被认为是细胞信号传导中最普遍的调节方式,蛋白质酪氨酸激酶(PTK)和蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)掌控着该项调节。PTP在某些系统中起着抑癌作用,在细胞周期调节以及T细胞活化中同样也起着作用。一般情况下,PTP通常被认为是PTK的负面监管者。但是,在PTP中,蛋白质酪氨酸磷酸酶2(SHP-2)是较为独特的一种,它通过结合和去磷酸化大鼠肉瘤蛋白(RAS),从而增加RAS-RAF结合并激活下游增殖性RAS/ERK/MAPK信号传导。然而在临床研究中很少关于SHP-2抑制剂的研究,且迄今为止尚没有SHP-2抑制剂成为注册药物,主要问题是该抑制剂缺乏细胞活性和选择性。本论文的研究工作是:通过总结分析已有的SHP-2选择性抑制剂,以及蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂,总结出现有SHP-2抑制剂的可能改进的方向,并设计出两类小分子化合物;运用化学合成手段,以原儿茶酸为原料,经酯化反应与乙醇合成出原儿茶酸乙酯,再经过肼解反应与水合肼合成反应得到原儿茶酸乙酰肼,之后经过环化,得到中间产物;将中间产物分别与酰氯和氯卞进行反应,得到两个系列的化合物。第一系列是12个与氯卞结合的小分子化合物,第二系列是12个与酰氯结合的小分子化合物,随后进行分子水平的体外活性筛选,发现以酰氯和氯卞为杂环的24个小分子对SHP-2抑制活性很低。究其原因,可能是因为酰氯以及氯卞残基,对于SHP-2活性位点的空间来说大,无法进入SHP-2的活性位点。因此针对SHP-2的结构,本研究又从四个方向提出改进办法,为以后的抑制剂开发提供了参考。
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