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不饱和烃是含有碳-碳双键或三键的烃类化合物,包含烯烃、炔烃及联烯。其中烯烃与炔烃是有机化学中最常见的官能团,从烯烃、炔烃出发可以实现多种官能团的转化;联烯化学虽然起步较晚,但近年来随着化学家们逐渐重视,众多基于联烯的方法学被报道并且在天然产物及药物分子合成中得到应用。 环状结构是有机分子中一类非常重要的化合物,从不饱和烃出发的分子内环化反应是构建环状化合物最重要的方法之一。我们小组致力于发展过渡金属催化或协助的联烯的合成以及官能化联烯的环化反应。基于这些研究,我的主要工作就是研究通过偶联-环化的策略一锅法实现联烯/炔烃的合成及官能化联烯/炔烃环化的串联反应,实现一类含氮芳香杂环化合物的合成。 第一部分:钯催化基于联烯的偶联-环化反应1.钯催化下铟参与的邻氨基苯基联烯的合成及环化生成吲哚的反应我们设计并实现了一锅法邻氨基苯基联烯的合成与氮钯化反应。通过Pd(0)催化芳基卤化物和炔丙基/联烯基铟试剂偶联生成芳基联烯,邻位氨基进一步完成氮金属环化,从而一锅高效构建多取代吲哚衍生物。其中炔丙基/联烯基铟试剂是通过金属铟与炔丙基溴现场生成的。该偶联-环化方法对底物有很好的官能团兼容性,可以实现2/3-位多取代吲哚衍生物的合成。最后通过该Pd(0)催化多取代吲哚合成的方法,我们实现了抗炎药物分子吲哚美辛的克级合成。 2.钯催化吲哚并八元环的合成及衍生化反应a)在顾振华博士和练雄东博士工作的基础上,我们研究了钯催化下铟参与的2-烯丙基-3-联烯基吲哚生成及异构环化生成吲哚并八元环的串联反应。通过降低反应温度分离到反应中间体,结合理论计算提出异构环化反应可能的机理:反应经历了C-C键偶联、[1,5]氢迁移和8π电环化多步历程,其中[1,5]氢迁移过程破坏了吲哚环的芳香性,而随后的8π电环化重新构建吲哚环的芳香性。该方法对底物的官能团有很好的兼容性。利用该策略,我们成功实现了二代抗抑郁剂伊普吲哚的合成。 b)进一步研究钯催化铟参与吲哚并八元环生成反应时发现使用多取代的炔丙基溴作底物的反应效果较差,大部分得到质解的副产物。为了解决这一问题,我们进而研究了Suzuki偶联应用于2-烯丙基-3-联烯基吲哚生成及异构环化生成吲哚并八元环的方法,Suzuki偶联策略的应用使反应具有更好的底物普适性和官能团兼容性。得到吲哚并八元环后,无需分离,经过简单的过滤操作,进而加入亲双烯体即可完成相应的环加成反应生成一类复杂结构的吲哚衍生物,包含多环并环及桥环结构。反应经历了碳碳键偶联-[1,5]氢迁移-8π电环化-6π电环化-[4+2]环加成反应,整个反应历程涉及了两次吲哚去芳构化及两次吲哚环芳香性重构。 c)详细研究了基于吲哚体系的1,2,4Z,7-四烯化合物的异构环化反应后,我们进一步研究了基于苯环与苯酚体系的异构环化反应并取得初步的结果。 第二部分:过渡金属催化/参与基于炔烃的环化反应3.Pd/Cu共催化下2-烯丙基-3-碘Ⅱ引哚与末端炔烃偶联环化生成咔唑反应Pd(0)/Cu(Ⅰ)共催化下2-烯丙基-3-碘吲哚与末端炔烃发生Sonogashira偶联,并且在一锅中进一步完成异构环化生成多取代咔唑。反应经历了碳碳键偶联-异构环化及芳构化的历程。通过控制反应条件,我们成功分离到碳碳键偶联产物,这也是一步生成咔唑反应的中间体。进一步的机理实验研究表明碱对两步反应都有至关重要的作用。从吲哚化合物出发的偶联-异构环化生成咔唑的反应条件温和,底物官能团兼容性较好,可高效实现一类多取代咔唑化合物的制备。 4.Sc(OTf)3催化Prins环化生成二氢喹啉反应Sc(OTf)3催化邻炔基苯胺与芳香醛发生Prins环化生成二氢喹啉并氧/氮杂环。我们初步的设想是构建吲哚并环骨架,然而尝试的结果是专一地得到另外一种环化产物-1,2-二氢喹啉并环衍生物,反应经历了亚胺正离子中间体,我们推测该环化反应的化学选择性源自反应中间体的稳定性。反应在温和的条件下进行,对于缺电子的芳香醛,催化量苯甲酸的加入大大提高反应速率。含有中心手性的底物在标准反应条件下能够得到含有中心手性的产物,ee值基本保持不变。