【摘 要】
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研究背景:复方黄黛片（Compound realgar natural indigo tablet,CRNIT）治疗急性早幼粒细胞白血病有特异性疗效。但到目前为止关于CRNIT具体是通过何种分子机制发挥抗白血病的作用尚未被完全阐明。目的:运用网络药理学方法及分子对接技术,预测CRNIT治疗白血病的潜在作用靶点及作用机制,结合血清药理学在细胞水平上进行药理学验证。方法:1.运用网络药理学及分子对接预
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研究背景:复方黄黛片（Compound realgar natural indigo tablet,CRNIT）治疗急性早幼粒细胞白血病有特异性疗效。但到目前为止关于CRNIT具体是通过何种分子机制发挥抗白血病的作用尚未被完全阐明。目的:运用网络药理学方法及分子对接技术,预测CRNIT治疗白血病的潜在作用靶点及作用机制,结合血清药理学在细胞水平上进行药理学验证。方法:1.运用网络药理学及分子对接预测CRNIT治疗白血病的靶点及通路。通过查阅文献结合TCMSP、Batman等数据库找到CRNIT的主要活性成分及靶点;利用OMIM、Genecards、Pharm Gkb、TTD、Drug Bank数据库,检索得到白血病相关靶点;运用Venny平台获得CRNIT与白血病的交集靶点;并利用Cytoscape软件构建“药物-活性成分-靶点-疾病”网络;利用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用网络,后经过筛选得到核心靶点;对交集基因进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析;运用Pubchem、Chem Office、Pymol、Auto Dock Vina等软件对预测的主要活性成分和临床常用的化疗药物跟核心靶蛋白进行分子对接验证。2.基于网络药理学及分子对接研究结果开展药理学实验验证。原子荧光光度法测定大鼠血清中CRNIT君药雄黄（以砷计）的含量;CCK-8法检测CRNIT含药血清对NB4细胞增殖抑制的影响;EDU荧光染色观察CRNIT含药血清对NB4细胞增殖的影响;TUNEL染色观察CRNIT含药血清对NB4细胞凋亡的影响;流式细胞术检测CRNIT含药血清对NB4细胞凋亡和周期的影响;Western Blot检测CRNIT含药血清对NB4细胞PI3K/AKT通路相关蛋白以及凋亡相关蛋白表达水平的影响。结果:1.通过数据库挖掘得到CRNIT作用于白血病潜在靶基因121个;经过筛选得到核心靶点13个,包括:AKT1、MAPK1、MAPK3、MAPK14、TP53、JUN、MYC、STAT3、FOS、RB1、CCND1、NR3C1、HSP90AA1;凋亡相关通路和PI3K/AKT信号通路可能是CRNIT抗白血病的重要作用机制;分子对接结果显示,CRNIT主要活性成分As4S4、靛玉红、靛蓝、丹参酮ⅡA、木犀草素、刺槐素、β-谷甾醇与核心靶蛋白AKT1分子对接结合稳固,构象稳定。2.无论是直接测定还是消解后测定大鼠血清中砷的含量,给予大鼠CRNIT灌胃与同等条件下给予大鼠生理盐水灌胃相比,都具有显著差异;CCK-8法检测结果显示CRNIT含药血清对NB4细胞的增殖有明显抑制作用,且具有浓度和时间依赖性;EDU荧光染色结果显示NB4细胞的增殖率随含药血清浓度的增加呈下降的趋势;随着含药血清浓度的增加,NB4细胞被阻滞在G0/G1期的比例增多,且有浓度依赖性;TUNEL染色结果显示NB4细胞的凋亡率随含药血清浓度的增加呈上升的趋势;随着含药血清浓度的增加,早期凋亡率和晚期凋亡率均升高,细胞总凋亡比例呈上升的趋势,且有浓度依赖性;Western Blot检测结果显示随着CRNIT含药血清浓度的增加,PI3K、AKT总蛋白表达量无明显差异;p-PI3K、p-AKT表达水平明显降低,且有剂量依赖性;BAX蛋白表达水平明显升高;Bcl-2、survivin蛋白表达水平明显降低。结论:1.CRNIT可能通过As4S4、靛玉红、靛蓝、丹参酮ⅡA、木犀草素、刺槐素、β-谷甾醇等调节AKT1、MAPK1、MAPK3、MAPK14、TP53、JUN、MYC、STAT3、FOS、RB1、CCND1、NR3C1、HSP90AA1发挥抗白血病的作用,凋亡相关通路和PI3K/AKT信号通路可能是CRNIT抗白血病的重要作用机制。2.CRNIT能够抑制NB4细胞的增殖并诱导其凋亡,阻滞细胞周期于G0/G1期,下调PI3K、AKT的磷酸化水平,上调BAX的表达,下调Bcl-2、survivin的表达,其诱导NB4细胞凋亡的作用可能是通过调控PI3K/AKT信号通路来实现的。
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