超临界反溶剂法构筑紫杉醇DDS微粒的研究

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紫杉醇是临床上治疗癌症的一线药物,由于紫杉醇在大多数医用溶媒中的溶解度都很低,现行的紫杉醇制剂以聚氧乙烯蓖麻油为溶剂常引起严重的过敏反应。目前,不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇DDS(drug delivery system,DDS)是研究的热点之一。超临界流体反溶剂(supercritical anti-solvent,SAS)技术具备温和的操作条件,能有效控制DDS微粒的粒径大小及分布,是制备药物颗粒的新方法。本论文进行了SAS制备紫杉醇药物输送系统的相平衡及造粒研究。 本文采用高压相平衡分析仪模拟SAS过程,以二氯甲烷(DCM)为溶剂,聚乳酸(L-PLA)为载体,测量了紫杉醇-DCM-CO2、L-PLA-DCM-CO2三元体系和紫杉醇-L-PLA-DCM-CO2四元体系的高压相平衡数据;分别考察了紫杉醇浓度、DCM浓度对三元体系浊点压力的影响;L-PLA分子量、紫杉醇/L-PLA质量比对四元体系浊点压力的影响。研究表明,对紫杉醇-DCM-CO2三元体系,当增大紫杉醇浓度时,体系过饱和度增大,混合物互溶区域减小;L-PLA-DCM-CO2体系混合物的互溶区域随着DCM的增大而增大。四元体系相平衡三维图像表明,L-PLA分子量对体系相行为的影响大于紫杉醇/L-PLA质量比的影响,L-PLA50000,L-PLA10000,L-PLA5000四元体系的浊点压力曲面自上而下依次分布在三维空间里。然后,以PR状态方程为相平衡模型,紫杉醇固体在超临界流体中的溶解度为目标函数,拟合回归得到了紫杉醇-DCM-CO2三元体系的二元相互作用参数。 上述相平衡实验数据为SAS造粒实验条件的确定提供了理论依据,本文采用超临界反溶剂造粒仪成功制得了粒径分布狭窄的球形颗粒产品。结果表明,采用SAS技术制得的L-PLA平均粒径为597.43nm,紫杉醇与L-PLA混合物的平均粒径为1359.59nm。使用显微镜观察到产品颗粒呈现分散的球状。视频采集到的喷嘴附近溶液喷入录像显示,当操作压力大于溶液和CO2混合物临界压力时,喷射流体进入超临界CO2后没有液滴形成,溶液与超临界流体之间没有表面张力,流体呈湍流羽状。 上述研究工作为成功制备紫杉醇DDS微纳粒子奠定了良好的基础。
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