【摘 要】
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肾脏通过铵根正离子(NH4+)排泄、碳酸氢根离子(HCO3-)重吸收以及氯化钠(Na Cl)重吸收,调节机体的酸碱平衡和水盐平衡。SLC4(solute carrier 4)家族的Na+/HCO3-共转运体NBC(Na+/HCO3-cotransporter),包括NBCe1、NBCe2、NBCn1、NBCn2和NDCBE五个成员。NBC在肾脏中具有广泛分布,对肾脏调控酸碱平衡及盐离子跨膜转运起着
【基金项目】
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国家自然科学基金项目(No.81571388,No.31771294,No.31571201);
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肾脏通过铵根正离子(NH4+)排泄、碳酸氢根离子(HCO3-)重吸收以及氯化钠(Na Cl)重吸收,调节机体的酸碱平衡和水盐平衡。SLC4(solute carrier 4)家族的Na+/HCO3-共转运体NBC(Na+/HCO3-cotransporter),包括NBCe1、NBCe2、NBCn1、NBCn2和NDCBE五个成员。NBC在肾脏中具有广泛分布,对肾脏调控酸碱平衡及盐离子跨膜转运起着重要作用。其中,NBCn1(异构体NBCn1-G)和NBCn2(异构体NBCn2-C)表达在肾脏髓袢升支粗段的髓质部(m TAL)基底侧膜。本课题组前期研究表明:(1)在代谢性酸中毒条件下,NBCn1和NBCn2促进m TAL的NH4+重吸收;(2)在代谢性碱中毒条件下,NBCn1和NBCn2抑制m TAL的HCO3-重吸收;(3)在高盐饮食条件下,NBCn1和NBCn2抑制m TAL的Na Cl重吸收。IRBIT(IP3R binding protein released with inositol 1,4,5-trisphosphate)和L-IRBIT具有高度同源性,均是AHCY(S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase)家族的成员。前人研究显示,IRBIT可通过蛋白相互作用激活NBCe1-B和NBCn1-A。然而,IRBIT和L-IRBIT对NBCn1-G和NBCn2-C的活性是否具有激活作用仍未研究。另外,关于IRBIT和L-IRBIT在大鼠肾脏中的表达和分布仍然不甚清楚。最后,关于IRBIT及L-IRBIT在肾脏中的生理学作用未见有研究。为探究上述问题,本论文研究了IRBIT和L-IRBIT对NBCn1-G和NBCn2-C活性的调控、IRBIT和L-IRBIT在大鼠肾脏中的表达分布以及系统性酸碱紊乱和电解质扰动对大鼠肾脏中IRBIT和L-IRBIT表达的影响。首先,本论文在非洲爪蟾卵母细胞中异源表达NBCn1-G和NBCn2-C以及IRBIT和L-IRBIT蛋白,利用电生理技术检测IRBIT和L-IRBIT对NBCn1-G和NBCn2-C活性的影响,数据显示IRBIT和L-IRBIT激活NBCn1-G和NBCn2-C的活性。其次,本论文对IRBIT和L-IRBIT在大鼠肾脏中的表达和分布进行研究,数据显示IRBIT和L-IRBIT主要分布在m TAL,也表达在近曲小管、髓袢升支粗段的皮质部、远曲小管、连接管和皮质集合管等部位。最后,本论文研究了NH4Cl诱导的代谢性酸中毒、低钾饮食诱导的缺钾性碱中毒、地塞米松处理、Na HCO3诱导的代谢性碱中毒和Na Cl诱导的高盐饮食条件对大鼠肾脏中IRBIT和L-IRBIT蛋白表达水平的影响。整体来说,本论文的研究结果显示,NH4Cl诱导的代谢性酸中毒、低钾饮食诱导的缺钾性碱中毒、Na HCO3诱导的代谢性碱中毒和Na Cl诱导的高盐饮食都可以不同程度地促进肾脏IRBIT和L-IRBIT蛋白的表达。一般来说,IRBIT和L-IRBIT在膜组分蛋白中表达水平的变化趋势较组织粗提液更显著;L-IRBIT表达水平的变化趋势较IRBIT更显著。通过分析上述研究结果,本论文提出以下假说:(1)在代谢性酸中毒条件下,m TAL的NH4+转运量增加,机体上调IRBIT和L-IRBIT蛋白的表达,可能通过激活NBCn1和NBCn2的转运活性,从而增强m TAL重吸收NH4+的能力。(2)在缺钾性碱中毒条件下,m TAL的NH4+转运会显著提升。IRBIT和L-IRBIT蛋白表达上调亦可能具有促进m TAL的NH4+转运能力的效果。(3)在地塞米松处理条件下,m TAL的NH4+转运量增加。L-IRBIT蛋白表达上调也可能具有增强m TAL的NH4+转运能力的效果。(4)在代谢性碱中毒条件下,m TAL的IRBIT和L-IRBIT蛋白表达增加,可能通过刺激NBCn1和NBCn2的转运活性,抑制m TAL重吸收HCO3-的能力,促进HCO3-的排泄。(5)在高盐饮食条件下,m TAL的IRBIT和L-IRBIT蛋白表达上调,可能通过刺激NBCn1和NBCn2的转运活性,抑制m TAL上皮细胞重吸收Na Cl的能力,促进Na Cl的排泄。本论文的研究结果提示IRBIT和L-IRBIT在肾脏酸碱及水盐平衡调控中具有复杂而重要的生理学及病理性作用。本论文实验结果为后续研究IRBIT和L-IRBIT与肾脏调控酸碱平衡和电解质平衡的关系以及肾性病理机制奠定了基础,为后续揭示IRBIT和L-IRBIT调控NBCn1和NBCn2活性的分子机制提供参考依据。
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